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제브라피쉬는 인간이 가지는 대부분의 유전자를 가지고 있으며 동시에 인간 유전체와 높은 유전학적, 기능적 유사성을 가지고 있는 동물모델이다. 또한 신경계 및 각종 기관형성과정이 인간과 매우 유사하기에 인간의 질환 연구를 위하여 세계적으로 많은 연구가 이루어지고 있다.
특히 제브라피쉬는 개체의 특성상 유전자의 돌연변이 유발 및 이에 따른 장기형성과정의 이상과 질병의 형성과정을 쉽게 관찰할 수 있으며, 현재까지 대부분의 유전자 염기서열이 밝혀짐으로서 질병 유발 돌연변이 유전자의 확인이 매우 쉬운 장점을 가지고 있다.
이러한 질환모델로서의 특징을 바탕으로 전 세계의 많은 연구자 및 다국적 제약회사들에 의해서 제브라피쉬 질병모델을 이용한 질병의 병인 기전 연구 및 신약개발연구가 활발하게 이루어지고 있으며, 이를 통하여 난치성 질병 치료제 개발에 커다란 기여를 하고 있다.
본 연구소는 중개의학연구(Translational Medical Research)라는 접근법을 통하여, 풍부한 임상경험을 보유한 임상의사 및 질병의 기전을 찾는 기초의과학자가 함께 참여하여, 질병 치료의 최전선에서 느끼는 임상의사의 의학적으로 필요한 부분을 기초연구에서 검증하고, 기초의과학자의 질병의 기전에 대한 연구의 결과를 임상현장에서 바로 적용할 수 있는 연구기반의 확립을 구축하였다.
본 연구소는 인간의 질병을 치료하기 위한 기본 가치를 중심으로 설립하고 자 한다. 그 방법론으로는, 제브라피쉬 동물모델을 기반으로 하는 중개연구(translational research)를 통하여, 질병의 원인을 밝힘과 동시에 치료제 개발 및 검증 을 위한 연구를 수행하고자 한다.
이를 위하여 본 연구소는 참여 연구자들의 전문분야를 중심으로
1) 질병의 발생원인 증명
2) 질병의 발생경과 검증
3) 질병의 치료제 발굴 및 치료효과 확립
을 통하여, 인간의 질병을 예방하고 치료하는 것에 본 연구소의 설립목적을 두고 있다.
자유롭고, 정의롭고, 진리를 밝히는 고려대학교의 건학이념을 바탕으로, 세상에 도움이 되는 연구를 함께 할 수 있도록 최선을 다하겠다.
중개의학은 기초연구와 임상연구 사이에서 연구결과를 실제 적용할 수 있는 단계로 상호보완의 역할을 목표로 한다. 2003년 미국 NIH에서 국가핵심 의료 R&D 전략으로 제시된 이후 전세계적으로 의료 분야의 핵심연구 분야로 대두되고 있다. 중개의학은 실험실에서 얻은 연구의 성과를 질병의 진단과 치료를 위해 활용하는 과정을 의미한다. 쉽게 말해 기초과학 연구를 통해 밝혀진 개념, 지식, 기술 등을 관련 질병, 손상의 진단, 치료와 예방 등에 임상적으로 적용하기 위한 가교적 의미의 연구다.
제브라피쉬는 척추동물로 인간의 유전자 구성 및 발병 메커니즘이 매우 흡사해 최근 다양한 질환의 기전 연구 및 신약 개발을 위한 실험동물로 주목받고 있다. 특히 제브라피쉬는 인간 유전자 변이체를 정확하게 모델링할 수 있고, 대사 및 기타 질병의 기전 분석, 감염, 염증 및 암을 연구하고, 새로운 치료법을 개발하고 테스트 하는데 사용되었다.
제브라피쉬는 은회색 몸에 가로 검은 줄무늬가 얼룩말을 닮아 지어진 이름이며, 정식학명은 danio rerio이다. 인도의 작은 연못이나 개울에 사는 열대어로 최대 4~5 cm까지 자라며, 수명은 2~3년이다. 제브라피쉬는 사람과 유전체 구조가 매우 유사하며, 또한 뇌, 심장, 간, 췌장 등 인간이 지닌 대부분 기관의 생리학적 특성 및 해부학적 구조를 가지고 있다. 제브라피쉬는 발생 과정 중에 배아가 투명하여 각종 장기를 구성하는 특정세포들의 형성 및 이동, 분화 과정을 생체 내에서 직접 관찰할 수 있는 장점을 가지고 있다. 특히 유전자의 돌연변이 유발 및 이예 따른 장기형성광정의 이상과 질병의 형성과정을 쉽게 관찰 할 수 있다.
제브라피쉬는 인간과 유전체 구조가 매우 유사하여 인간 유전체 기능연구를 위한 동물모델로 사용되고 있으며, 제브라피쉬 동물모델 고유의 특징으로 선충이나 초파리에서나 가능하였던 생체 내 세포생물학적인 실험이나 대규모 유전학적인 연구가 가능하다. 또한 체외 수정으로 한쌍당 한번에 200개 이상의 알을 얻을 수 있어, 유전자 가위 등을 적용한 돌연변이 유발 및 유전자 조작을 통한 형질전환 개발이 용이하며, 이를 이용한 장기형성과정의 이상과 질병의 발병기작을 쉽게 관찰 할 수 있다. 이러한 방법론의 지속적인 개발로 제브라피쉬는 중개의학 연구 모델로서 점점 더 가치가 높아지고 있으며, 현재 전세계 수백 개의 연구기관에서 인간 질병 메커니즘 연구의 실험동물 모델로 기여하고 있다.
고려대학교 제브라피쉬 중개의학 연구소는 2018년 4월 준연구소로 개소하여 2019년 5월 1일에 고려대학교 정식연구소로 승격되었다. 현재 약 20명의 M.D.와 Ph. D.가 모여 질환모델 개발 및 유효성 평가법 개발 등 활발하게 연구를 진행하고 있다.
| 연 구 주 제 | 책임연구자 | |
|---|---|---|
| 제브라피쉬를 이용한 콩팥손상 및 재생모델 개발과 visfatin(Nampt)의 역할규명 | 신장내과 | 강영선 |
| 당뇨병성 신경병증 연구 | 재활의학과 | 김동휘 |
| 절단성 및 압박성 척수손상 척추동물모델 개발 및 치료제 연구 | 신경외과 | 김범준 |
| 제브라피쉬를 이용한 실시간 장운동 평가 및 변비 모델 개발과 모델을 이용한 약제 유효성 평가방법 구축 | 소화기내과 | 김승영 |
| 제브라피쉬 혈관내막당질층의 평가방법 확립 및 심부전 환자에서의 응용 | 순환기내과 | 김용현 |
| 제브라피쉬 동물 모델 이용 피부 색소 질환 연구 | 피부과 | 김일환 |
| 저산소성 동물노화모델 개발 및 Ulinastatin의 항노화효과 규명 | 마취통증의학과 | 민두재 |
| 운동신경세포 및 희소돌기아교세포 유래 근위축성 측색경화증 disease modifier 유전자 발굴 및 질환 관련 기능 규명 | 의과학과 | 박해철 |
| 신규 발굴 신경펩타이드의 행동조절 기능규명 및 관련 신경망 연구 | ||
| 우울증모델 제브라피쉬에 대한 장내미생물총 표적 치료의 효과 분석 연구 | 정신건강의학과 | 신철민 |
| 외부신호전달체계에 의한 영구치 발생 및 형태형성 조절기전 규명: 제브라피쉬를 이용한 in vivo 연구 | 치과 | 심지석 |
| 물고기 척추동물 시기능 평가 실험모델 개발 | 안과 | 엄영섭 |
| 복합 유전자 변형을 가진 갑상선암 제브라피쉬 모델을 통한 신약 유효성 평가 시스템 개발 | 이비인후과 | 오경호 |
| 항암 독성에 의한 생식력 저하 평가 및 보호 방법 연구 | 유방내분비외과 | 이혜윤 |
| 제브라피쉬 성체 모델을 이용한 미슬토 추출물의 장상피 (intestinal epithelium)에 대한 방사선 보호력 검증 | 방사선종양학과 | 임채홍 |
| 병인에 따른 허혈성 뇌졸중 제브라피쉬 동물 모델 개발과 혈전과 색전 생성 억제 기전 연구 | 신경과 | 정진만 |
| 소음성 난청 동물모델 구축 및 이를 이용한 난청억제 물질 발굴과 기전 연구 | 이비인후과 | 최준 |
| 옥살리플라틴에 의해 유도되는 만성적인 말초신경손상 발병기작 및 치료표적: 제브라피쉬 모델 | 대장항문외과 | 홍광대 |
| 만성간질환 치료를 위한 간섬유증 모델 개발 및 항섬유 치료약제 개발 | 고려대 안산병원 의생명연구센터 |
권순일 |
| Cre-LoxP 형질전환 시스템을 이용한 성체 중추신경계 수초화 및 손상에 의한 재수초화 조절기전 규명 | 고려대 의과대학 의과학연구지원소 |
김수현 |
소음성 난청은 업무상질병 발생현황에서 국내에서 4번째로 흔한 업무상 질병이며, 가장 높은 유병률을 보이는 업무상 질병이다. 소음으로 인한 유모세포의 손상이 소음성 난청의 근본원인이며 이러한 형태의 난청은 청신경 기능이 손상되는 감각신경성난청으로서 현재 청력을 회복시킬 수 있는 치료 방법이 없어 예방이 매우 중요하다. 또한 특정 항암제, 이뇨제 등과 같은 약물을 복용 중에 소음에 노출될 경우 내이 구조물이 소음에 더 민감하게 반응하여 난청의 발생 확률이 증가하고 그 정도가 더 심해지는 것으로 알려져 있다. 소음성 난청을 촉진 시키거나 반대로 보호하는 약물을 신속하게 선별하기 위하여 수중 소음을 이용하여 제브라피쉬에서 소음성 난청을 유도하여 다양한 약물의 기능을 분석하는 연구를 수행하고 있다.
제브라피쉬는 척추동물로서 사람의 유전체와 매우 유사하며 transgenic 및 knock-out 동물의 제조가 용이하여 전 세계적으로 사람의 질환연구를 위한 동물모델로 활발하게 사용되고 있다. 이러한 장점을 이용하여 중추신경계 발생 연구와 더불어 다발성경화증, 루게릭병, 레프섬병 등의 다양한 중추신경계 질환의 동물 제조 및 이를 이용한 질환의 발생기전 연구와 치료제 개발 연구를 수행하고 있다.
허혈성 뇌졸중(뇌경색) 예방 및 치료제 개발을 위해서 첫째, 뇌경색의 발병 기전에 따라 혈전(thrombosis)과 색전(thromboembolism)에 의한 제브라피쉬 뇌경색 동물 모델을 개발하고 둘째, 혈전성 뇌경색에서 대뇌 혈관 내 혈전 생성 과정 및 이를 억제할 수 있는 기전을 규명하고, 셋째, 색전성(심장탓) 뇌경색에서 심장 내 혈전이 대뇌 혈관 폐색을 유발하는 과정 및 이를 억제할 수 있는 기전을 규명함으로서, 뇌경색 발생의 병태생리적 과정을 이해하고, 기존 약물 재평가를 통한 새로운 효과 확인 및 선도물질 발굴을 위한 연구를 수행하고 있다.
갑상선암은 우리 나라에서 암종 중 가장 유병률이 높지만 예후가 매우 좋은 암이다. 하지만 이형성암을 포함한 일부 공격적인 갑상선암은 생존률이 매우 낮다. 이러한 공격적인 갑상선암은 보통 하나의 유전자 변이가 아닌 복합적인 유전자 변이를 갖는다. 특히 BRAFV600E mutation과 TERT 과발현은 대표적인 공격적인 갑상선암의 유전자 변이이다. 이에 이 둘의 유전자 변이를 동시에 획득한 형질 전환 제브라피쉬 동물 모델을 만들어 이를 이용한 신약후보물질의 유효성을 평가하는 연구를 수행하고 있다.
치아의 발생은 두 가지 서로 다른 조직간 상호작용 (epithelium-mesenchyme interaction)을 바탕으로 하는 특별하고 복잡한 기전을 바탕으로 한다. 외부신호전달체계는 조직간 상호작용에서 결정적인 역할을 하는데, 치아의 발생 시기에 따라 상이한 역할(time-dependent role)을 하는 것으로 알려져 있다. 기존의 in vivo 연구들은 쥐를 실험동물로 이용한 것이 대부분이며 연구방법의 한계로 인하여 '유치'를 대상으로 외부신호전달체계의 '일관된 조절'만을 할 수 있었기에 제브라피쉬를 이용하여 '영구치'를 대상으로 외부신호전달체계의 '시간차 조절'을 통해 영구치 형성 시 외부신호전달체계의 역할을 규명하는 연구를 수행하고 있다.
![그림 3. 치아발생에서 Wnt/β-catenin의 역할 [1]](/webzine/1911/include/img/sub/lab2-pic3.jpg)
방사선 치료의 선량을 무한히 증가시키면 모든 암이 치료 가능하나, 주변 정상장기의 부작용을 피할 수 없으므로 선량의 증가는 한계가 있다. 따라서, 암 치료를 저해하지 않으면서 정상장기의 부작용을 감소시키는 방사선보호제 (radioprotectant)가 존재한다면 치료 효율을 비약적으로 증가시키고 난치, 불치의 암도 치료 가능하다. 그러나, 대부분의 방사선보호제는 활성화기를 무력화시키는 것을 주요 기전으로 하기 때문에, 암 치료를 저해할 가능성이 있어 임상적으로 널리 사용되지 못 한다. 암 치료 보조제는 방사선 치료 시 환자들의 증상을 감소시키고, 일부 연구에서는 생존율도 증가시키는 효과가 있다. 제브라피쉬 배아를 이용하여 암치료 보조제의 방사선 보호력을 검증하는 연구를 수행하고 있다.
J Dent Res. 2019 Mar;98(3):339-346. Temporal Control of WNT Activity Regulates Tooth Number in Fish
고려대학교 의과대학, 학사
고려대학교 의과대학원, 석사
고려대학교 의과대학원, 박사
고려대학교 의과대학 이비인후과 교수
대한 청각학회 학술위원
고려대학교 제브라피쉬 중개의학 연구소 소장
