연구실 개요

한양대학교 자연과학대학 생명과학과 암생물학 연구실(Laboratory of Cancer Biology)은 2021년 3월에 문을 열었습니다. 최근 암 의료의 패러다임은 환자 맞춤형 치료 방법을 제안하는 정밀 의료(precision medicine)를 실현하는 방향으로 변화하는 중입니다. 이와 맞물려, 수많은 바이오마커(biomarker)들이 발굴되고 이 중 유효한 표적(actionable target)을 찾기 위한 연구가 활발히 진행되고 있습니다. 이러한 노력에 힘입어 다양한 발암인자(oncogenic driver)들을 직, 간접적으로 표적하는 치료법들이 개발되어 암 환자의 예후가 비약적으로 개선되고 있지만, 아직 모든 발암인자들이 약물로 극복이 가능한 것은 아닙니다 (예: MYC, TP53등). 우리 연구실은 이러한 난치암들의 취약점(vulnerability)을 찾아내고 이를 토대로 환자의 예후를 개선할 수 있는 방안을 제시하는 중개 연구(translational research)를 수행하고 있습니다. 특히 우리 연구실은 종양 미세 환경(tumor microenvironment)과 대사(metabolism)라는 두 키워드와 함께 빅데이터 기반의 연구를 수행하고 있으며, 대표 연구 주제는 다음과 같습니다.

대사산물(metabolites)이 종양 미세 환경에 미치는 영향 연구

암세포는 스스로 종양의 미세 환경을 조절할 수 있습니다 (그림 1). 특히, 최근에는 암세포의 대사산물이 이 과정의 요인 중 하나로 조명을 받고 있습니다[1]. 특정 대사산물의 비정상적인 결핍 혹은 과잉은 미세 환경 내의 면역 세포들의 증식, 분화 및 기능을 조절하여 면역 회피(immune evasion)를 야기할 수 있고 이는 궁극적으로 발암을 촉진할 수 있습니다. 우리 연구실은 특정 대사 경로의 변화가 종양 미세 환경에 미치는 영향을 연구하고 있습니다. 특히, 항암화학요법(chemotherapy)에 노출되었던 환자의 유방 종양(breast tumor)에서 종양 침윤 림프구(tumor infiltrating lymphocyte)의 수가 감소되었다는 연구 결과[2]에 착안하여 항암화학요법에 장기간 노출된 세포주의 전사체(transcriptome)과 대사체(metabolome)를 분석하여 면역억제성(immunosuppressive)의 종양 미세 환경과 인과관계에 있는 대사 경로를 찾고 있습니다. 이 연구를 통해 새로운 종양 면역 회피 기전을 밝히고 이를 토대로 새로운 치료법을 제시하고자 합니다.

면역요법 내성 기전 연구

인체의 면역체계를 활용하는 면역요법(immunotherapy)은 탁월한 효과로 인해 암 치료의 새로운 패러다임으로 부각되었습니다. 하지만 특정 암에서는 그 효과가 매우 제한되는데요, 이 원인을 파악하고 극복 방안을 제시하기 위한 연구들이 활발히 진행되고 있습니다. 우리 연구실은 특히 MYC에 의해 부여되는 면역요법 내성 기전을 연구하고 있습니다. 다양한 종류의 암에서 유전적으로 증폭되어 있는 원암 유전자(proto-oncogene) MYC은 세포의 증식, 사멸, 대사 등을 조절하여 발암을 유도합니다[3]. 최근에는 MYC이 면역억제성의 종양 미세 환경을 촉진하여 암의 면역 회피에 기여하는 것이 보고되었지만[4], 아직 그 기전에 대한 이해는 부족한 상황입니다. 우리 연구실은 MYC 경로의 활성화를 대변하는 유전자 시그니처(gene signature)가 종양 침윤 림프구의 비율이 낮은 종양에서 증가되어 있음을 확인하고, 이를 근거로 MYC에 의한 종양 면역 미세 환경 억제라는 가설을 세워 연구를 수행하고 있습니다. 차가운 면역 환경을 갖는 종양(immune-cold tumor)에서 면역요법(immunotherapy)의 효과가 미미하다는 점에 착안하여, 궁극적으로 우리 연구는 면역요법 내성 바이오마커로서 MYC의 유효성을 검증하고 그 극복 방안을 제시하는데 목적을 두고 있습니다 (그림 2).

저산소유도인자를 과발현하는 암세포의 취약점 발굴

2019년 노벨 생리 의학상은 세포가 어떻게 산소 가용성을 감지하고 적응하는지 밝힌 3명의 과학자에 돌아갔습니다. 특히, 그들 중 William G. Kaelin Jr은 암세포에서 VHL 유전자 돌연변이가 저산소유도인자(hypoxia-inducible factor; HIF)의 비정상적인 축적을 야기한다는 발견했습니다[5]. 이 저산소유도인자는 다양한 하위 유전자의 발현을 조절하여 암의 발생 및 다양한 항암제에 대한 내성을 유도하는 것으로 알려져 있습니다 (그림 3). 특히, 예후가 불량한 유방암의 아형인 삼중음성유방암(triple negative breast cancer)에서 MYC과 MCL1 유전자 증폭은 저산소유도인자의 아단위(subunit)인 HIF-1α단백질을 안정화시켜 화학항암요법에 대한 내성을 부여합니다[6]. 하지만 아직 임상 수준에서 유효한 표적 치료제가 없어 HIF-1α의 발현이 높은 암의 효과적인 극복이 어려운 상황입니다. 이 문제를 해결하기 위해, 우리 연구실은 다수 세포주들의 전사체와 genome-wide loss-of-function 스크리닝 결과를 혼합한 모델을 구축하여 저산소 유전자 발현 프로그램이 활성화된 암세포를 효과적으로 제거할 수 있는 방법을 찾고 있습니다. 궁극적으로 저산소 유전자 발현 프로그램이 활성화된 암세포가 높은 의존도(dependency)를 보이는 유전자 혹은 신호 경로를 찾아, 이를 표적으로 하는 전략을 제시하고자 합니다.

이와 같이, 암생물학 연구실은 종양 미세환경의 이해를 통해 약물로 제어할 수 없는(undruggable) 암들의 실질적인 극복 방안을 모색하는 오믹스(omics)기반의 연구를 수행하고 있습니다. 이러한 연구에 관심있는 분들에게 우리 연구실의 문은 언제나 활짝 열려 있습니다.

참고문헌

• 1.

  C. A. Lyssiotis, A. C. Kimmelman, Metabolic Interactions in the Tumor Microenvironment. Trends Cell Biol 27, 863-875 (2017).

• 2.

  K. E. Hutchinson et al., Comprehensive Profiling of Poor-Risk Paired Primary and Recurrent Triple-Negative Breast Cancers Reveals Immune Phenotype Shifts. Clin Cancer Res 26, 657-668 (2020).

• 3.

  C. Lourenco et al., MYC protein interactors in gene transcription and cancer. Nat Rev Cancer, (2021).

• 4.

  S. C. Casey et al., MYC regulates the antitumor immune response through CD47 and PD-L1. Science 352, 227-231 (2016).

• 5.

  W. G. Kaelin, Jr., The von Hippel-Lindau tumour suppressor protein: O2 sensing and cancer. Nat Rev Cancer 8, 865-873 (2008).

• 6.

  K. M. Lee et al., MYC and MCL1 Cooperatively Promote Chemotherapy-Resistant Breast Cancer Stem Cells via Regulation of Mitochondrial Oxidative Phosphorylation. Cell Metab 26, 633-647 e637 (2017).

연구실 구성원

저자약력