³í´Ü

¹ÚÁÖÈ«
¹ß»ý °úÁ¤°ú Á¾¾ç Çü¼º °úÁ¤¿¡¼­ÀÇ PRC2 º¹ÇÕüÀÇ
¿ªÇÒ
ÀÌöȯ ¼­¿ï´ëÇб³ ÀÇ°ú´ëÇÐ ÀÇ°úÇаú ¾à¸®Çб³½Ç
¸ÞÀÏ chulhwan@snu.ac.kr

Introduction

  ÀÎü ÁúȯÀº À¯ÀüÇÐÀû ¿äÀÎ »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó ȯ°æÀû ¿äÀο¡ ÀÇÇÑ ÈļºÀ¯ÀüÇÐÀû º¯È­¿¡ ÀÇÇØ ¹ß»ýÇϱ⵵ ÇÑ´Ù. ÈļºÀ¯Àü(Epigenetics)Àº DNA ¿°±â¼­¿­ÀÇ º¯È­°¡ ¾Æ´Ñ DNAÀÇ ¸ÞÆ¿È­, RNAÀÇ ¸ÞÆ¿È­ ±×¸®°í È÷½ºÅæ ´Ü¹éÁúÀÇ ¹ø¿ª ÈÄ º¯Çü(Post-translational modification; PTM) ¿¡ ÀÇÇÑ À¯ÀüÀÚ ¹ßÇöÀÇ º¯È­¸¦ ÀǹÌÇϸç, ¼¼Æ÷ ºÐ¿­½Ã ´ÙÀ½ ¼¼Æ÷·Î ±× Á¤º¸°¡ Àü´ÞµÇ±âµµ ÇÑ´Ù(Epigenetic inheritance). È÷½ºÅæ ´Ü¹éÁúÀÇ PTMÀ¸·Î´Â ¸ÞÆ¿È­, ¾Æ¼¼Æ¿È­, ÀλêÈ­, À¯ºñÄûƾȭ, ±×¸®°í SUMOylation µîÀÌ ÀÖÀ¸¸ç, ÀÌ·¯ÇÑ º¯ÇüÀº ¿°»öÁúÀÇ ±¸Á¶¸¦ º¯È­½ÃÄÑ À¯ÀüÀÚ ¹ßÇöÀ» Á¶ÀýÇÑ´Ù.

±×¸² 1. ¿°»öÁú ±¸Á¶, È÷½ºÅæ ¸ÞÆ¿È­ ±×¸®°í À¯ÀüÀÚ ¹ßÇöÀÇ »ó°ü°ü°è
±×¸² 1. ¿°»öÁú ±¸Á¶, È÷½ºÅæ ¸ÞÆ¿È­ ±×¸®°í À¯ÀüÀÚ ¹ßÇöÀÇ »ó°ü°ü°è
È÷½ºÅæ ¸ÞÆ¿È­´Â ¿°»öÁú ±¸Á¶ Á¶Àý¿¡ Áß¿äÇÑ ¿ªÇÒÀ» Çϸç, ¿°»öÁúÀÇ ¿­¸²°ú ´ÝÈû¿¡ µû¶ó À¯ÀüÀÚ ¹ßÇöÀÌ Á¶ÀýµÈ´Ù.

  ¼¼Æ÷ ³»ÀÇ ¿°»öÁúÀº ±× ±¸Á¶°¡ Ç®·Á ÀÖ¾î Àü»ç°¡ ÃËÁøµÇ´Â ÁøÁ¤¿°»öÁú(euchromatin)°ú ¿°»öÁúÀÌ ÀÀÃàµÇ¾î Àü»ç°¡ ¾ïÁ¦µÈ ÀÌÁú¿°»öÁú(heterochromatin)·Î ³ª´¶´Ù(±×¸² 1). ÀÌÁú¿°»öÁúÀº ´Ù½Ã Áö¼ÓÀû ÀÌÁú¿°»öÁú(constitutive heterochromatin)°ú ¼±ÅÃÀû ÀÌÁú¿°»öÁú(facultative heterochromatin)·Î ³ª´¶´Ù. ¼±ÅÃÀû ÀÌÁú¿°»öÁúÀº ¿ÜºÎÀÇ ½ÅÈ£¿¡ µû¶ó ¿°»öÁúÀÇ ±¸Á¶°¡ ¿­¸®°Å³ª ´ÝÈ÷¸ç À¯ÀüÀÚ ¹ßÇöÀÌ Á¶ÀýµÉ ¼ö ÀÖÀ¸¸ç, È÷½ºÅæ H3K27ÀÇ ¸ÞÆ¿È­¿¡ ÀÇÇØ ¿°»öÁú ÀÀÃàÀÌ ÃËÁøµÈ´Ù. Æ÷À¯·ù¿¡¼­´Â Polycomb repressive complex 2 (PRC2) °¡ È÷½ºÅæ H3K27À» ¸ÞÆ¿È­½ÃÅ°´Â À¯ÀÏÇÑ È¿¼Ò·Î ¾Ë·ÁÁ® ÀÖ´Ù [1]. PRC2´Â Àü»ç ¾ïÁ¦¸¦ ´ã´çÇÏ´Â ÇÙ½ÉÀûÀÎ ÈļºÀ¯ÀüÀÎÀÚ·Î ÀÌ È¿¼ÒÀÇ °áÇÔÀº žÆÀÇ ¹ß»ý °úÁ¤¿¡¼­ÀÇ ¹®Á¦ »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó ¾ÏÀ» Æ÷ÇÔÇÑ ´Ù¾çÇÑ ÀÎü ÁúȯÀ» ¾ß±âÇÑ´Ù. PRC2 °áÇÔ¿¡ ÀÇÇÑ ÀÎü ÁúȯÀ» ÀÌÇØÇϱâ À§ÇÑ ±âÀü ¿¬±¸, PRC2¸¦ ¾ïÁ¦ÇÏ´Â ¾à¹°ÀÇ °³¹ß ¹× ÀÓ»ó ½ÂÀÎ, ±×¸®°í ¾ÕÀ¸·Î ´õ Á¤ÁøÇØ¾ß ÇÒ PRC2 ¿¬±¸¿¡ ´ëÇØ ¼Ò°³ÇÏ°íÀÚ ÇÑ´Ù.

H3K27 ¸ÞÆ¿È­¸¦ Á¶ÀýÇÏ´Â ÈļºÀ¯ÀüÀÎÀÚµé

  È÷½ºÅæ H3K27 ¸ÞÆ¿È­´Â Àü»ç ¾ïÁ¦ÀÇ ÇÙ½É ÁöÇ¥°¡ µÇ´Â PTMÀ¸·Î, ¸ÞÆ¿È­¸¦ ½ÃÅ°´Â È¿¼Ò(writer), ¸ÞÆ¿È­¸¦ Á¦°ÅÇÏ´Â È¿¼Ò(eraser), ±×¸®°í ¸ÞÆ¿È­¸¦ ÀνÄÇÏ´Â ´Ü¹éÁú/º¹ÇÕü(reader) µî¿¡ ÀÇÇØ Á¶ÀýµÈ´Ù. PRC2´Â È÷½ºÅæ H3K27À» mono-, di-, tri-methylation ½ÃÅ°´Â ¸ÞÆ¿È­ È¿¼ÒÀ̸ç, JMJD3¿Í UTX´Â À̸¦ Å»¸ÞÆ¿È­½ÃÅ°´Â È¿¼ÒÀÌ´Ù(±×¸² 2). Polycomb repressive complex 1 (PRC1) °ú PRC2´Â tri-methylated H3K27 (H3K27me3)¸¦ ÀνÄÇÏ´Â ¸ÞÆ¿ ¡°Çص¶¡±ºÐÀڷμ­ À̸¦ ÅëÇØ ¿°»öÁú ÀÀÃàÀ» ÃËÁø½ÃŲ´Ù. ¿°»öÁú ¸®¸ðµ¨·¯´Â ¿°»öÁúÀÇ ±âº»´ÜÀ§ÀÎ ´ºÅ¬·¹¿À¼Ø »çÀÌÀÇ °Å¸®¸¦ Á¶ÀýÇϴµ¥, ÀÌ Áß BAF º¹ÇÕü´Â PRC2ÀÇ ¿°»öÁú °áÇÕÀ» ÀúÇØÇÔÀ¸·Î½á H3K27 ¸ÞÆ¿È­¸¦ ¾ïÁ¦ÇÏ´Â ¹æÇâÀ¸·Î ÀÛ¿ëÇÑ´Ù. PRC2ÀÇ ¿°»öÁú °áÇÕÀº Àú¸ÞÆ¿È­µÈ CpG island¿¡ °áÇÕÇϱ⿡ DNA ¸ÞÆ¿È­ È¿¼Ò¿¡ ÀÇÇØ °í¸ÞÆ¿È­µÈ CpG island´Â PRC2 °áÇÕÀ» ¾ïÁ¦ÇÔÀ¸·Î½á H3K27 ¸ÞÆ¿È­¸¦ ÀúÇØÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù(±×¸² 2). ÀÌ¿Í °°ÀÌ È÷½ºÅæ H3K27 ¸ÞÆ¿È­¸¦ Á¶ÀýÇÏ´Â ÈļºÀ¯ÀüÀÎÀÚ °£ÀÇ »óÈ£ÀÛ¿ë ¿¬±¸´Â Àü»ç ¾ïÁ¦ Á¶ÀýÀ» ÀÌÇØÇÏ´Â µ¥¿¡ ¸Å¿ì Áß¿äÇÏ´Ù.

±×¸² 2. È÷½ºÅæ H3K27 ¸ÞÆ¿È­¸¦ Á¶ÀýÇÏ´Â ¿©·¯ ÈļºÀ¯ÀüÀÎÀÚµé
±×¸² 2. È÷½ºÅæ H3K27 ¸ÞÆ¿È­¸¦ Á¶ÀýÇÏ´Â ¿©·¯ ÈļºÀ¯ÀüÀÎÀÚµé
È÷½ºÅæ H3K27 ¸ÞÆ¿È­´Â À̸¦ Á÷Á¢ÀûÀ¸·Î Á¶ÀýÇÏ´Â ¸ÞÆ¿È­ È¿¼Ò(writer), Å»¸ÞÆ¿È­ È¿¼Ò(eraser), ¸ÞÆ¿ ¡°Çص¶¡±ºÐÀÚ(reader)¿Í °£Á¢ÀûÀ¸·Î Á¶ÀýÇÏ´Â ¿°»öÁú ¸®¸ðµ¨·¯ BAF¿Í DNA ¸ÞÆ¿È­ È¿¼Ò µî¿¡ ÀÇÇØ Á¶ÀýµÈ´Ù.

H3K27 ¸ÞÆ¿È­¸¦ ¡°¾²°í(write)¡± ¡°ÀдÂ(read)¡± Àü»ç ¾ïÁ¦ÀÇ ÇÙ½ÉÀÎÀÚ PRC2

  PRC2 º¹ÇÕü´Â È¿¼Ò È°¼º¿¡ ÇʼöÀûÀÎ EED, SUZ12 ±×¸®°í È°¼ºÀÌ ÀϾ´Â EZH1 ¶Ç´Â EZH2·Î ÀÌ·ç¾îÁ® ÀÖ´Ù(±×¸² 3). ÀÌ¿Í °°Àº PRC2 º¹ÇÕü´Â AEBP2, JARID2, PCL proteins (PHF1, MTF2, PHF19), EPOP, ±×¸®°í PALI¿Í °°ÀÌ ´Ù¾çÇÑ º¸Á¶ ´Ü¹éÁú(accessory protein) °úÀÇ °áÇÕÀ» ÅëÇØ ±× È°¼ºÀÌ Á¶ÀýµÈ´Ù [2], [3]. EZH1°ú EZH2, ±×¸®°í PRC2 º¸Á¶ ´Ü¹éÁúÀÇ ¹ßÇöÀº ¼¼Æ÷ ºÐÈ­ ´Ü°è¿Í ¼¼Æ÷ Á¾·ù¿¡ µû¶ó ´Þ¶óÁö¹Ç·Î ¼¼Æ÷ ƯÀÌÀû PRC2 Á¶ÀýÀÌ °¡´ÉÇØÁø´Ù.

±×¸² 3. PRC2ÀÇ ¿°»öÁú °áÇÕ ¹× È÷½ºÅæ H3K27 ¸ÞÆ¿È­ ÁõÆø °úÁ¤
±×¸² 3. PRC2ÀÇ ¿°»öÁú °áÇÕ ¹× È÷½ºÅæ H3K27 ¸ÞÆ¿È­ ÁõÆø °úÁ¤
PRC2´Â º¸Á¶ ´Ü¹éÁú(accessory protein)¿¡ ÀÇÇØ CpG island¿¡ óÀ½ °áÇÕÇÏ°Ô µÇ¸ç, ¡°Read-and-write¡± ±âÀÛÀ» ÅëÇØ È÷½ºÅæ H3K27 ¸ÞÆ¿È­¸¦ ÀüÆÄÇÑ´Ù. ¶Ç´Ù¸¥ Polycomb group proteinÀÎ PRC1Àº H3K27me3¸¦ ÀνÄÇÏ°í PRC2¿Í ÇÔ²² ¿°»öÁú ÀÀÃàÀ» ÃËÁøÇϸç, ÀÌ °úÁ¤À» ÅëÇÏ¿© Àü»ç¸¦ ¾ïÁ¦½ÃŲ´Ù.

  ÃÊÆĸ®ÀÇ °æ¿ì, PRC2´Â Polycomb Response Element (PRE)¶ó°í Çϴ ƯÁ¤ DNA¿¡ °áÇÕÀ» ÇÏ¿© ¿°»öÁú¿¡ ÃÖÃÊ·Î °áÇÕÇÏÁö¸¸ Æ÷À¯·ù¿¡¼­ PRC2°¡ ¿°»öÁú¿¡ ¾î¶»°Ô óÀ½ °áÇÕÇÏ°í, ±× ÀÌÈÄ ¾î¶°ÇÑ ±âÀÛÀ¸·Î È÷½ºÅæ H3K27 ¸ÞÆ¿È­¸¦ ¿°»öÁú »ó¿¡¼­ ÀüÆÄ(propagation)ÇÏ´ÂÁö¿¡ ´ëÇÑ ¹°À½ÀÌ ¿À·§µ¿¾È Áö¼ÓµÇ¾ú´Ù. ÃÖ±Ù ¿¬±¸ °á°ú·Î ÀÎÇØ PRC2´Â º¸Á¶ ´Ü¹éÁúÀÎ MTF2¿Í JARID2¿¡ ÀÇÇØ CpG island¿¡ óÀ½À¸·Î °áÇÕÇÏ°Ô µÇ¸ç, È÷½ºÅæ H3K27¸¦ ¸ÞÆ¿È­¸¦ ÀÏÀ¸Å²´Ù´Â »ç½ÇÀÌ ¹àÇôÁ³´Ù [4]. ±×¸² 3¿¡¼­ º¸´Â ¹Ù¿Í °°ÀÌ ¸ÞÆ¿È­ÀÇ ÃÖÁ¾´Ü°èÀÎ H3K27me3¸¦ PRC2ÀÇ EEDÀÇ aromatic cage°¡ ÀνÄÇÔÀ¸·Î½á(¡°read¡±) ¾Ë·Î½ºÅ׸¯ È°¼ºÈ­°¡ ÀϾ°Ô µÇ¸ç, À̸¦ ÅëÇØ PRC2ÀÇ È°¼ºÀÌ Áõ°¡ÇÏ¿© ÁÖÀ§ÀÇ ¿°»öÁú¿¡ È÷½ºÅæ ¸ÞÆ¿È­¸¦ ÃËÁø½ÃŲ´Ù(¡°write¡±). ÀÌ·¯ÇÑ ¡°Read-and-write¡± ±âÀÛÀº ¼¼Æ÷ÀÇ ÈļºÀ¯ÀüÇÐÀû Á¤º¸¸¦ ´ÙÀ½ ¼¼´ëÀÇ ¼¼Æ÷·Î Àü´ÞÇÏ´Â Áß¿äÇÑ ¹æ¹ýÀ̶ó ÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù [5]. ¼¼Æ÷ ºÐ¿­½Ã DNA´Â º¹Á¦¸¦ Çϸç, ´Ã¾î³­ DNA¿¡ ÇÊ¿äÇÑ È÷½ºÅæÀ» ¸Þ²Ù±â À§ÇØ »õ·Î ÇÕ¼ºµÈ È÷½ºÅæÀÌ µé¾î°¡°Ô µÈ´Ù. »õ·Î ÇÕ¼ºµÈ È÷½ºÅæÀº ±âÁ¸ÀÇ parental histone¿¡ Á¸ÀçÇÏ´Â H3K27 ¸ÞÆ¿È­°¡ ¾øÁö¸¸, parental histone¿¡ ÀÖ´ø H3K27me3À» PRC2°¡ ÀνÄÇÏ¿© »õ·Î ÇÕ¼ºµÈ È÷½ºÅæ¿¡ ¸ÞÆ¿È­¸¦ ½ÃÅ´À¸·Î½á ÈļºÀ¯ÀüÇÐÀû Á¤º¸¸¦ º¹Á¦ÇÏ¿© ´ÙÀ½ ¼¼´ëÀÇ ¼¼Æ÷·Î Àü´ÞÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù(±×¸² 4).

±×¸² 4. DNA º¹Á¦ °úÁ¤¿¡¼­ÀÇ À¯ÀüÁ¤º¸¿Í ÈļºÀ¯ÀüÁ¤º¸ÀÇ Àü´Þ ¹æ¹ý
±×¸² 4. DNA º¹Á¦ °úÁ¤¿¡¼­ÀÇ À¯ÀüÁ¤º¸¿Í ÈļºÀ¯ÀüÁ¤º¸ÀÇ Àü´Þ ¹æ¹ý
À¯Àü Á¤º¸´Â DNA ¿°±â¼­¿­À» º¹Á¦ÇÔÀ¸·Î½á ±× Á¤º¸°¡ ´ÙÀ½ ¼¼´ëÀÇ ¼¼Æ÷·Î Àü´ÞµÈ´Ù. ¹Ý¸é ÈļºÀ¯Àü Á¤º¸´Â 2¹è·Î ´Ã¾î³­ DNA·Î ÀÎÇØ »õ·Î ÇÕ¼ºµÈ È÷½ºÅæÀÌ µé¾î¿À°Ô µÇ¸é¼­ PTMÀÌ Àý¹ÝÀ¸·Î ÁÙ¾îµé°Ô µÈ´Ù. ÇÏÁö¸¸ ¡°Read-and write¡± °ú °°Àº ±âÀÛÀ» ÅëÇØ Parental histone ÀÇ PTMÀ» ÀνÄ(¡°read¡±)ÇÏ¿© »õ·Î ÇÕ¼ºµÈ È÷½ºÅæ¿¡ PTMÀ» ¸Þ²Ü ¼ö ÀÖ´Ù.

PRC2¿Í ¹ß»ý Áúȯ

  PRC2 ±¸¼º´Ü¹éÁú°ú º¸Á¶ ´Ü¹éÁúÀº ¹ß»ý ´Ü°è¿¡¼­ ±× ¹ßÇö ¾çÀÌ Á¶ÀýµÈ´Ù. ±×·Î ÀÎÇØ ¹ß»ý ´Ü°èº°·Î ¼­·Î ´Ù¸¥ PRC2 subcomplex°¡ Çü¼ºµÇ¸ç, À̸¦ ÅëÇØ ¹ß»ý °ü·Ã À¯ÀüÀÚ ¹ßÇöÀÌ Á¶ÀýµÈ´Ù. ÀÌ·¯ÇÑ ÀÌÀ¯·Î PRC2ÀÇ °áÇÔÀº ´Ù¾çÇÑ ¹ß»ý ÁúȯÀ» ¾ß±âÇÑ´Ù. ±× Áß PRC2¿Í °¡Àå ¿¬°üÀÌ ³ôÀº ¹ß»ý ÁúȯÀº À§¹öÁõÈıº(Weaver Syndrome)ÀÌ´Ù. À§¹öÁõÈıºÀº ½Å°æ ¼¼Æ÷ÀÇ ºÐÈ­ °úÁ¤ Áß À¯ÀüÀÚ ¹ßÇö¿¡ ¹®Á¦°¡ »ý°Ü °ú¹ßÀ°ÀÌ ÁøÇàµÇ¸ç, ÁöÀûÀå¾Ö¸¦ µ¿¹ÝÇϱ⿡ OGID(Over Growth and Intellectual Disability) ÁõÈıºÀ̶ó°íµµ ÇÑ´Ù. À§¹öÁõÈıº ȯÀÚÀÇ °æ¿ì PRC2ÀÇ È°¼º subunitÀÎ EZH2¿¡ µ¹¿¬º¯ÀÌ°¡ ¸¹ÀÌ ¹ß»ýÇϴµ¥, ƯÈ÷ È°¼ººÎÀ§ÀÎ SET domain°ú ¾Ë·Î½ºÅ׸¯ È°¼º¿¡ ÇÙ½ÉÀÎ SRM domain¿¡ µ¹¿¬º¯ÀÌ°¡ ÁýÁߵǾî ÀÖÀ½À» º¸¿© ÀÌ·¯ÇÑ µ¹¿¬º¯ÀÌ ¿¬±¸¸¦ ÅëÇØ PRC2ÀÇ È°¼º Á¶Àý ¹× »õ·Î¿î PRC2 Ÿ°Ù ¹æ¹ýÀ» Á¦½ÃÇÒ ¼ö ÀÖ°Ô µÇ¾ú´Ù [6]. ½Å°æ ¹ß»ý Áúȯ ¿Ü¿¡µµ ½ÉÀå ¹ß´Þ Àå¾Ö ¹× Àå³» Ç×»ó¼º À¯Áö¿¡µµ ¸Å¿ì Áß¿äÇÑ ¿ªÇÒÀ» ÇÏ°í ÀÖÀ¸¸ç ÀÌ¿¡ ´ëÇÑ ¿¬±¸´Â ÇöÀçÁøÇàÇüÀÌ´Ù.


PRC2¿Í ¾Ï

  4.1. PRC2 ±â´É Çâ»ó¿¡ ÀÇÇØ Çü¼ºµÈ ¾Ï°ú ±× Ä¡·á¹ý
ÃÖ±Ù ½Ê¿©³â µ¿¾È, °í 󸮷® DNA sequencingÀÇ ±â¼ú ¹ßÀüÀ¸·Î PRC2 º¹ÇÕü¸¦ ±¸¼ºÇÏ´Â ´Ü¹éÁúÀÇ µ¹¿¬º¯ÀÌ ¹× °á½Ç, ÁõÆø, ÀüÀ§ µîÀÌ ¾Ï¿¡¼­ ´Ù¼ö ¹ß°ßµÇ¾ú´Ù. PRC2´Â È¿¼ÒÀÇ ±â´ÉÀÌ °úÇÑ °æ¿ì »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó ±â´ÉÀÌ ÀúÇصǴ °æ¿ì¿¡µµ À¯ÀüÀÚ ¹ßÇö Á¶Àý ¹®Á¦·Î À̾îÁ® ¾ÏÀ» À¯¹ßÇÑ´Ù. ÀÌ·¸°Ô ´Ù¹æ¼ºÀ» Áö´Ï±â ¶§¹®¿¡ PRC2ÀÇ ±â´ÉÀÌ °úÇؼ­ »ý¼ºµÇ´Â ¾Ï°ú ±× ±â´É ÀúÇÏµÇ¾î »ý¼ºµÇ´Â ¾ÏÀÇ Ä¡·á ¹æ¹ýÀº È®¿¬È÷ ´Ù¸¦ ¼ö ¹Û¿¡ ¾ø´Ù. ´ëºÎºÐÀÇ ¾Ï¿¡¼­ PRC2ÀÇ ±¸¼º ´Ü¹éÁúÀÇ ¹ßÇöÀÌ Áõ°¡µÇ¾î Àְųª °úÈ°¼º µ¹¿¬º¯ÀÌ°¡ Á¸ÀçÇÑ´Ù. ƯÈ÷, 22%ÀÇ B-cell lymphoma ¿Í 12%ÀÇ follicular lymphoma¿¡¼­´Â PRC2ÀÇ ±¸¼º ´Ü¹éÁúÀÎ EZH2 Y646 (´Ù¸¥ isoform¿¡¼­´Â Y641) À§Ä¡¿¡ ÇÖ½ºÆÌ µ¹¿¬º¯ÀÌ°¡ Çü¼ºµÇ¾î ÀÖ´Ù [2], [7]. ÀÌ·¯ÇÑ ¾ÏȯÀÚ Ä¡·á¸¦ À§ÇØ EZH2 È°¼º ºÎÀ§¸¦ ¸·´Â tazemetostat°¡ °³¹ßµÇ¾î ÃÖ±Ù 2020³â ÀÓ»ó ½ÂÀÎÀÌ µÇ¾ú´Ù(±×¸² 5). ÀÌ ¾ïÁ¦Á¦´Â sarcoma¿Í follicular lymphoma ȯÀÚÀÇ Ä¡·á¿¡ Àû¿ëµÇ°í ÀÖÀ¸¸ç [8], ´Ù¸¥ Á¾·ùÀÇ ¾Ï¿¡¼­µµ À¯È¿ÇÑ Áö¿¡ ´ëÇÑ ¿¬±¸°¡ ÁøÇàµÇ°í ÀÖ´Ù. PRC2/EZH2 ¾ïÁ¦Á¦´Â ¿°»öÁú Á¶ÀýÀÎÀÚ¸¦ Ÿ°ÙÇÏ´Â ¾à¹° Áß È÷½ºÅæ Å»¾Æ¼¼Æ¿È­ È¿¼Ò(HDAC)¿Í DNA ¸ÞÆ¿È­ È¿¼Ò(DNMT) ¾ïÁ¦Á¦¿¡ ÀÌ¾î ¼¼¹ø°·Î ÀÓ»ó ½ÂÀÎ µÇ¾úÀ¸¸ç(±×¸² 5), ÀÌ´Â Á¾¾ç Çü¼º¿¡ À־ PRC2/EZH2°¡ ÈļºÀ¯ÀüÇÐÀû º¯È­¿¡ Å©°Ô ±â¿©ÇÑ´Ù´Â °ÍÀ» ³ªÅ¸³»ÁÖ°í ÀÖ´Ù. ±×·¯³ª TazemetostatÀº PRC2/EZH2ÀÇ È°¼º ÀÚü¸¦ ¾ïÁ¦Çϱ⠶§¹®¿¡ ¸¹Àº À¯ÀüÀÚ ¹ßÇö¿¡ ¿µÇâÀ» ¹ÌÃÄ ½ÉÇÑ ºÎÀÛ¿ëÀÌ ³ªÅ¸³ª±âµµ Çϸç, ƯÁ¤ PRC2 µ¹¿¬º¯ÀÌ È¯ÀÚ¿¡°Ô´Â ÀÌ ¾à¹°ÀÇ È¿¿ë¼ºÀÌ ¾øÀ» »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó pharmaceutical property°¡ ÁÁÁö ¾Ê¾Æ »õ·Î¿î ¹æ¹ýÀÇ ¾à¹° °³¹ß¿¡ ¸¹Àº ³ë·ÂÀ» ±â¿ïÀÌ°í ÀÖ´Ù. ÀÌÀÇ ÇÑ ¿¹·Î´Â ¾Ë·Î½ºÅ׸¯ È°¼ºÈ­¸¦ ƯÀÌÀûÀ¸·Î ¾ïÁ¦ÇÒ ¼ö ÀÖ´Â EED ¾ïÁ¦Á¦¸¦ µé¼ö ÀÖ´Ù [9]-[12]. EED ¾ïÁ¦Á¦´Â H3K27me3¸¦ ÀνÄÇÏ´Â EED aromatic cage¿¡ °æÀïÀûÀ¸·Î °áÇÕÇÔÀ¸·Î½á ¾Ë·Î½ºÅ׸¯ È°¼ºÈ­¸¦ ¾ïÁ¦Çϸç ÇöÀç ÀÓ»ó´Ü°è¿¡ ÀÖ´Ù(±×¸² 5).

±×¸² 5. ÈļºÀ¯ÀüÀÎÀÚÀÇ ¾à¹° °³¹ß ´Ü°è
±×¸² 5. ¿°»öÁú Á¶ÀýÀÎÀÚÀÇ ¾à¹° °³¹ß ´Ü°è
PRC2ÀÇ EZH2¸¦ Ÿ°ÙÇÏ´Â tazemetostatÀÌ HDAC °ú DNMT¿¡ ÀÌ¾î ¿°»öÁú Á¶ÀýÀÎÀڷδ ¼¼¹ø°·Î ÀÓ»ó ½ÂÀÎÀÌ µÇ¾ú´Ù.

  4.2. PRC2 ±â´ÉÀÇ ÀúÇÏ·Î Çü¼ºµÈ ¼Ò¾Æ½Å°æ±³Á¾
PRC2 ±â´ÉÀÌ ÀúÇÏµÈ ´ëÇ¥ÀûÀÎ ¾ÏÀ¸·Î´Â ¼Ò¾Æ ½Å°æ ±³Á¾ÀÎ Diffuse Intrinsic Pontine Glioma(DIPG)°¡ ÀÖ´Ù. DIPGÀÇ ¾à 80%´Â È÷½ºÅæ H3K27ÀÇ ÀܱⰡ ¸®½Å¿¡¼­ ¸ÞƼ¿À´ÑÀ¸·Î ġȯ(H3K27M)µÇ¾î ÀÖ´Ù [13], [14]. ÀÌ´Â PRC2ÀÇ µ¹¿¬º¯ÀÌ°¡ ¾Æ´Ñ PRC2ÀÇ ±âÁú¿¡ µ¹¿¬º¯ÀÌ°¡ »ý±ä °æ¿ìÀ̸ç, H3K27M¿¡ ÀÇÇØ PRC2ÀÇ ±â´É¿¡ °áÇÔÀÌ »ý±ä´Ù(±×¸² 6). ÀÌ·Î ÀÎÇØ ½Å°æ ¼¼Æ÷ ºÐÈ­ Áß À¯ÀüÀÚ ¹ßÇöÀÇ º¯È­·Î ÀÎÇØ ¼¼Æ÷°¡ ºÐÈ­¸¦ ¸ØÃß°í Á¾¾çÀÌ Çü¼ºµÈ´Ù°í ¾Ë·ÁÁ® ÀÖ´Ù [15], [16]. 5-10¼¼ÀÇ ¾î¸° ¾ÆÀÌÀÇ ³ú¿¡¼­ ¹ß»ýµÇ´Â H3K27M µ¹¿¬º¯ÀÌ¿¡ ÀÇÇÑ DIPG´Â ÇöÀç±îÁö È¿°úÀûÀÎ Ä¡·á¹ýÀÌ Á¸ÀçÇÏÁö ¾Ê´Â´Ù.
ÁÖ¸ñÇÒ ¸¸ÇÑ Á¡Àº H3K27M DIPG¿¡¼­ H3K27MÀÌ È÷½ºÅæ H3 Àüü Áß ¾à 1-15% ¹Û¿¡ µÇÁö ¾ÊÀ½¿¡µµ ºÒ±¸ÇÏ°í PRC2¿¡ ÀÇÇÑ H3K27 ¸ÞÆ¿È­°¡ ±Þ°ÝÈ÷ ¶³¾îÁ® ÀÖ´Ù´Â °ÍÀÌ´Ù [17]. ÃÖ±Ù ¿¬±¸ °á°ú¸¦ ÅëÇØ DIPG ¿¡¼­ H3K27MÀÇ ºÐÀÚ ¼ö°¡ PRC2 ºñÇØ 100¹è ´õ ¸¹À½À» Áõ¸íÇÏ¿´°í, PRC2´Â H3K27M°úÀÇ ÀϽÃÀûÀÎ °áÇÕ¸¸À¸·Îµµ ±× ±â´ÉÀÌ ¶³¾îÁö¸ç, ÀÌ °áÇÕÀÌ »ç¶óÁø ÈÄ¿¡µµ PRC2ÀÇ ±â´ÉÀÌ Áö¼ÓÀûÀ¸·Î ¾ïÁ¦µÇ¾î ÀÖÀ½À» È®ÀÎÇÏ¿´´Ù(±×¸² 6) [18]. ÀÌ¿Í °°Àº ±âÀüÀ¸·Î ÀÎÇÏ¿© H3K27M DIPG¿¡¼­´Â È÷½ºÅæ H3K27 ¸ÞÆ¿È­ ¼öÁØÀÌ ¸Å¿ì ¶³¾îÁö°í, Àü»ç ÃËÁø°ú ¿¬°üµÈ È÷½ºÅæ H3K36 ¸ÞÆ¿È­ ¼öÁØÀÌ ±Þ°ÝÈ÷ Áõ°¡Çϸç Àü»ç Á¶Àý¿¡ ÃÑüÀûÀÎ ¹®Á¦°¡ ¹ß»ýÇÑ´Ù. ¾ÕÀ¸·Î´Â H3K36 ¸ÞÆ¿È­¿Í Àü»ç ÃËÁø°ú ¿¬°üµÈ ÈļºÀ¯ÀüÀÎÀÚ¸¦ Ÿ°ÙÇϰųª ÀúÇÏµÈ PRC2 ±â´ÉÀ» º¹±¸ÇÒ ¼ö ÀÖ´Â »õ·Î¿î Ä¡·á¹ý °³¹ßÀÌ Àý½ÇÇÑ ½ÇÁ¤ÀÌ´Ù.

±×¸² 6. H3K27M DIPG¿¡¼­ÀÇ PRC2 ¾ïÁ¦ ±âÀü
±×¸² 6. H3K27M DIPG¿¡¼­ÀÇ PRC2 ¾ïÁ¦ ±âÀü
È÷½ºÅæ H3K27M µ¹¿¬º¯À̸¦ °¡Áö´Â DIPG¿¡¼­´Â ¡°Read-and-write¡± ±âÀÛÀÇ È¿À²ÀÌ ¶³¾îÁö¸ç, H3K27M µ¹¿¬º¯ÀÌ¿¡ ÀÇÇÑ PRC2ÀÇ Áö¼ÓÀûÀÎ ¾ïÁ¦°¡ °üÂûµÇ°í ÀÖ´Ù.

°á·Ð

  PRC2¸¦ Æ÷ÇÔÇÑ Áö±Ý±îÁöÀÇ ÈļºÀ¯ÀüÇÐ ¿¬±¸´Â È÷½ºÅæÀÇ ¹ø¿ª ÈÄ º¯ÇüÀ» ÀÏÀ¸Å°´Â È¿¼Ò(writer), ±×°ÍÀ» Á¦°ÅÇÒ ¼ö ÀÖ´Â È¿¼Ò(eraser), ±×¸®°í ±×°ÍÀ» ÀνÄÇÒ ¼ö ÀÖ´Â º¹ÇÕü(reader)°¡ ¹«¾ùÀÎÁö¸¦ ã°í, ƯÁ¤ ¼¼Æ÷¸ðµ¨¿¡¼­ À̵éÀÇ ±â´ÉÀ» ¿¬±¸ÇÏ´Â °Í¿¡ ÁßÁ¡À» µÎ°í ÀÖ¾ú´Ù. ÀÌÁ¦´Â ÀÌµé °£ÀÇ »óÈ£ÀÛ¿ëÀ» ¿¬±¸ÇÏ¿© ¼¼Æ÷ ƯÀÌÀû epigenome¿¡ ´ëÇÑ ÃÑüÀûÀÎ ÀÌÇØ°¡ ÇÊ¿äÇÏ´Ù. ´ÜÀϼ¼Æ÷ RNA-sequencing À» Æ÷ÇÔÇÑ À¯Àüü ºÐ¼® ±â¹ý°ú single molecule imaging°ú °°ÀÌ »ì¾ÆÀÖ´Â ¼¼Æ÷¿¡¼­ÀÇ ºÐÀÚ ´ÙÀ̳ª¹Í½º¸¦ ¿¬±¸ÇÒ ¼ö ÀÖ´Â ±â¹ýÀÇ ¹ßÀüÀ¸·Î ½Ã°ø°£ÀûÀÎ PRC2 ±¸¼º ´Ü¹éÁú ¹ßÇöÀÇ Á¶Àý, ÀÌ¿Í »óÈ£ÀÛ¿ëÇÏ´Â ¿©·¯ ÈļºÀÎÀÚµéÀÇ Á¶Àý, PRC2¿¡ ÀÇÇÑ ¿°»öÁúÀÇ 3Â÷¿øÀû ±¸Á¶ Çü¼ºÀÇ ÀÌÇØ, ±×¸®°í ¿©±â¿¡ ½Ã°£°ú °ø°£À̶ó´Â ¿ä¼Ò¸¦ °áÇÕÇÑ 4Â÷ ±¸Á¶¿¡ ´ëÇÑ ÀÌÇظ¦ ¾Õ´ç±â°Ô µÇ¾ú´Ù. Cryo-EM°ú °°Àº ´Ü¹éÁú ±¸Á¶¸¦ ¹àÈú ¼ö ÀÖ´Â ±â¼úÀ» ÅëÇØ ÀÌÀü¿¡ ¾Ë ¼ö ¾ø¾ú´ø ´Ü¹éÁúÀÇ Æ¯¼ºÀ» ºÐÀÚÀû ¼öÁØ¿¡¼­ ÀÌÇØÇÒ ¼ö ÀÖ°Ô ÇÏ¿´°í, ´Ü¹éÁú ±¸Á¶¸¦ ±â¹ÝÀ¸·Î ÇÏ´Â »õ·Î¿î ¹æ¹ýÀÇ Ä¡·áÁ¦ °³¹ß¿¡ ȹ±âÀûÀÎ ¹ßÀüÀ» ÀÌ·ç°Ô µÇ¾ú´Ù. ¾ÕÀ¸·Î´Â ÀÌ·¯ÇÑ ´Ù¾çÇÑ ±â¼úÀÇ À¶ÇÕÀ» ÅëÇØ ¼¼Æ÷ ƯÀÌÀûÀÎ epigenomeÀ» ÀÌÇØÇÏ°í, ȯÀÚ Æ¯ÀÌÀûÀÎ Ä¡·á¹ýÀ» °³¹ßÇÒ ¼ö ÀÖ´Â ¿¬±¸°¡ È°¹ßÇØÁú °ÍÀÌ´Ù.

Âü°í¹®Çå

  • 1.

    C. H. Lee et al., “Distinct Stimulatory Mechanisms Regulate the Catalytic Activity of Polycomb Repressive Complex 2,” Molecular Cell. 2018, doi: 10.1016/j.molcel.2018.03.019.

  • 2.

    J.-R. Yu, C.-H. Lee, O. Oksuz, J. M. Stafford, and D. Reinberg, “PRC2 is high maintenance,” Genes Dev., 2019, doi: 10.1101/gad.325050.119.

  • 3.

    A. Laugesen, J. W. Højfeldt, and K. Helin, “Molecular Mechanisms Directing PRC2 Recruitment and H3K27 Methylation,” Molecular Cell. 2019, doi: 10.1016/j.molcel.2019.03.011.

  • 4.

    O. Oksuz et al., “Capturing the Onset of PRC2-Mediated Repressive Domain Formation,” Mol. Cell, 2018, doi: 10.1016/j.molcel.2018.05.023.

  • 5.

    D. Reinberg and L. D. Vales, “Chromatin domains rich in inheritance,” Science(80-. )., 2018, doi: 10.1126/science.aat7871.

  • 6.

    C. H. Lee et al., “Allosteric Activation Dictates PRC2 Activity Independent of Its Recruitment to Chromatin,” Molecular Cell, 2018.

  • 7.

    R. D. Morin et al., “Somatic mutations altering EZH2(Tyr641) in follicular and diffuse large B-cell lymphomas of germinal-center origin,” Nat. Genet., vol. 42, no. 2, pp. 181?185, 2010, doi: 10.1038/ng.518.

  • 8.

    S. M. Hoy, “Tazemetostat: First Approval,” Drugs. 2020, doi: 10.1007/s40265-020-01288-x.

  • 9.

    K. D. Barnash et al., “Discovery of Peptidomimetic Ligands of EED as Allosteric Inhibitors of PRC2,” ACS Comb. Sci., 2017, doi: 10.1021/acscombsci.6b00174.

  • 10.

    Y. He et al., “The EED protein-protein interaction inhibitor A-395 inactivates the PRC2 complex,” Nat. Chem. Biol., vol. 13, no. 4, pp. 389–395, 2017, doi: 10.1038/nchembio.2306.

  • 11.

    Y. Huang et al., “Discovery of First-in-Class, Potent, and Orally Bioavailable Embryonic Ectoderm Development(EED) Inhibitor with Robust Anticancer Efficacy,” J. Med. Chem., vol. 60, no. 6, pp. 2215–2226, 2017, doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b01576.

  • 12.

    W. Qi et al., “An allosteric PRC2 inhibitor targeting the H3K27me3 binding pocket of EED,” Nat. Chem. Biol., vol. 226, no. January, pp. 1–11, 2017, doi: 10.1038/nchembio.2304.

  • 13.

    D. A. Khuong-Quang et al., “K27M mutation in histone H3.3 defines clinically and biologically distinct subgroups of pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas,” Acta Neuropathol., vol. 124, no. 3, pp. 439–447, 2012, doi: 10.1007/s00401-012-0998-0.

  • 14.

    G. Wu et al., “Somatic histone H3 alterations in pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas and non-brainstem glioblastomas,” Nat. Genet., 2012, doi: 10.1038/ng.1102.

  • 15.

    J. D. Larson et al., “Histone H3.3 K27M Accelerates Spontaneous Brainstem Glioma and Drives Restricted Changes in Bivalent Gene Expression,” Cancer Cell, 2019, doi: 10.1016/j.ccell.2018.11.015.

  • 16.

    A. S. Harutyunyan et al., “H3K27M induces defective chromatin spread of PRC2-mediated repressive H3K27me2/me3 and is essential for glioma tumorigenesis,” Nat. Commun., vol. 10, no. 1, p. 1262, Dec. 2019, doi: 10.1038/s41467-019-09140-x.

  • 17.

    P. W. Lewis et al., “Inhibition of PRC2 activity by a gain-of-function H3 mutation found in pediatric glioblastoma,” Science(80-. )., vol. 340, no. 6134, pp. 857–861, 2013, doi: 10.1126/science.1232245.

  • 18.

    J. Stafford et al., “Multiple modes of PRC2 inhibition elicit global chromatin alterations in H3K27M pediatric glioma,” bioRxiv, Jan. 2018, [Online]. Available: http://biorxiv.org/content/early/2018/10/03/432781.abstract.

ÀúÀÚ¾à·Â

  • 2001-2005

    KAIST, »ý¸í°úÇаú, Çлç

  • 2005-2010

    KAIST, »ý¸í°úÇаú, ¼®¹Ú»ç ÅëÇÕ

  • 2011-2015

    University of Texas, Southwestern Medical Center, Postdoctoral Fellow

  • 2015-2020

    HHMI/NYU School of Medicine, Research Associate/Research Specialist

  • 2020-ÇöÀç

    ¼­¿ï´ëÇб³ ÀÇ°ú´ëÇÐ ÀÇ°úÇаú ¾à¸®Çб³½Ç, ºÎ±³¼ö