ÀÎü ÁúȯÀº À¯ÀüÇÐÀû ¿äÀÎ »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó ȯ°æÀû ¿äÀο¡ ÀÇÇÑ ÈļºÀ¯ÀüÇÐÀû º¯È¿¡ ÀÇÇØ ¹ß»ýÇϱ⵵ ÇÑ´Ù. ÈļºÀ¯Àü(Epigenetics)Àº DNA ¿°±â¼¿ÀÇ º¯È°¡ ¾Æ´Ñ DNAÀÇ ¸ÞÆ¿È, RNAÀÇ ¸ÞÆ¿È ±×¸®°í È÷½ºÅæ ´Ü¹éÁúÀÇ ¹ø¿ª ÈÄ º¯Çü(Post-translational modification; PTM) ¿¡ ÀÇÇÑ À¯ÀüÀÚ ¹ßÇöÀÇ º¯È¸¦ ÀǹÌÇϸç, ¼¼Æ÷ ºÐ¿½Ã ´ÙÀ½ ¼¼Æ÷·Î ±× Á¤º¸°¡ Àü´ÞµÇ±âµµ ÇÑ´Ù(Epigenetic inheritance). È÷½ºÅæ ´Ü¹éÁúÀÇ PTMÀ¸·Î´Â ¸ÞÆ¿È, ¾Æ¼¼Æ¿È, ÀλêÈ, À¯ºñÄûƾÈ, ±×¸®°í SUMOylation µîÀÌ ÀÖÀ¸¸ç, ÀÌ·¯ÇÑ º¯ÇüÀº ¿°»öÁúÀÇ ±¸Á¶¸¦ º¯È½ÃÄÑ À¯ÀüÀÚ ¹ßÇöÀ» Á¶ÀýÇÑ´Ù.
¼¼Æ÷ ³»ÀÇ ¿°»öÁúÀº ±× ±¸Á¶°¡ Ç®·Á ÀÖ¾î Àü»ç°¡ ÃËÁøµÇ´Â ÁøÁ¤¿°»öÁú(euchromatin)°ú ¿°»öÁúÀÌ ÀÀÃàµÇ¾î Àü»ç°¡ ¾ïÁ¦µÈ ÀÌÁú¿°»öÁú(heterochromatin)·Î ³ª´¶´Ù(±×¸² 1). ÀÌÁú¿°»öÁúÀº ´Ù½Ã Áö¼ÓÀû ÀÌÁú¿°»öÁú(constitutive heterochromatin)°ú ¼±ÅÃÀû ÀÌÁú¿°»öÁú(facultative heterochromatin)·Î ³ª´¶´Ù. ¼±ÅÃÀû ÀÌÁú¿°»öÁúÀº ¿ÜºÎÀÇ ½ÅÈ£¿¡ µû¶ó ¿°»öÁúÀÇ ±¸Á¶°¡ ¿¸®°Å³ª ´ÝÈ÷¸ç À¯ÀüÀÚ ¹ßÇöÀÌ Á¶ÀýµÉ ¼ö ÀÖÀ¸¸ç, È÷½ºÅæ H3K27ÀÇ ¸ÞÆ¿È¿¡ ÀÇÇØ ¿°»öÁú ÀÀÃàÀÌ ÃËÁøµÈ´Ù. Æ÷À¯·ù¿¡¼´Â Polycomb repressive complex 2 (PRC2) °¡ È÷½ºÅæ H3K27À» ¸ÞƿȽÃÅ°´Â À¯ÀÏÇÑ È¿¼Ò·Î ¾Ë·ÁÁ® ÀÖ´Ù [1]. PRC2´Â Àü»ç ¾ïÁ¦¸¦ ´ã´çÇÏ´Â ÇÙ½ÉÀûÀÎ ÈļºÀ¯ÀüÀÎÀÚ·Î ÀÌ È¿¼ÒÀÇ °áÇÔÀº žÆÀÇ ¹ß»ý °úÁ¤¿¡¼ÀÇ ¹®Á¦ »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó ¾ÏÀ» Æ÷ÇÔÇÑ ´Ù¾çÇÑ ÀÎü ÁúȯÀ» ¾ß±âÇÑ´Ù. PRC2 °áÇÔ¿¡ ÀÇÇÑ ÀÎü ÁúȯÀ» ÀÌÇØÇϱâ À§ÇÑ ±âÀü ¿¬±¸, PRC2¸¦ ¾ïÁ¦ÇÏ´Â ¾à¹°ÀÇ °³¹ß ¹× ÀÓ»ó ½ÂÀÎ, ±×¸®°í ¾ÕÀ¸·Î ´õ Á¤ÁøÇØ¾ß ÇÒ PRC2 ¿¬±¸¿¡ ´ëÇØ ¼Ò°³ÇÏ°íÀÚ ÇÑ´Ù.
È÷½ºÅæ H3K27 ¸ÞÆ¿È´Â Àü»ç ¾ïÁ¦ÀÇ ÇÙ½É ÁöÇ¥°¡ µÇ´Â PTMÀ¸·Î, ¸Þƿȸ¦ ½ÃÅ°´Â È¿¼Ò(writer), ¸Þƿȸ¦ Á¦°ÅÇÏ´Â È¿¼Ò(eraser), ±×¸®°í ¸Þƿȸ¦ ÀνÄÇÏ´Â ´Ü¹éÁú/º¹ÇÕü(reader) µî¿¡ ÀÇÇØ Á¶ÀýµÈ´Ù. PRC2´Â È÷½ºÅæ H3K27À» mono-, di-, tri-methylation ½ÃÅ°´Â ¸ÞÆ¿È È¿¼ÒÀ̸ç, JMJD3¿Í UTX´Â À̸¦ Å»¸ÞƿȽÃÅ°´Â È¿¼ÒÀÌ´Ù(±×¸² 2). Polycomb repressive complex 1 (PRC1) °ú PRC2´Â tri-methylated H3K27 (H3K27me3)¸¦ ÀνÄÇÏ´Â ¸ÞÆ¿ ¡°Çص¶¡±ºÐÀڷμ À̸¦ ÅëÇØ ¿°»öÁú ÀÀÃàÀ» ÃËÁø½ÃŲ´Ù. ¿°»öÁú ¸®¸ðµ¨·¯´Â ¿°»öÁúÀÇ ±âº»´ÜÀ§ÀÎ ´ºÅ¬·¹¿À¼Ø »çÀÌÀÇ °Å¸®¸¦ Á¶ÀýÇϴµ¥, ÀÌ Áß BAF º¹ÇÕü´Â PRC2ÀÇ ¿°»öÁú °áÇÕÀ» ÀúÇØÇÔÀ¸·Î½á H3K27 ¸Þƿȸ¦ ¾ïÁ¦ÇÏ´Â ¹æÇâÀ¸·Î ÀÛ¿ëÇÑ´Ù. PRC2ÀÇ ¿°»öÁú °áÇÕÀº Àú¸ÞÆ¿ÈµÈ CpG island¿¡ °áÇÕÇϱ⿡ DNA ¸ÞÆ¿È È¿¼Ò¿¡ ÀÇÇØ °í¸ÞÆ¿ÈµÈ CpG island´Â PRC2 °áÇÕÀ» ¾ïÁ¦ÇÔÀ¸·Î½á H3K27 ¸Þƿȸ¦ ÀúÇØÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù(±×¸² 2). ÀÌ¿Í °°ÀÌ È÷½ºÅæ H3K27 ¸Þƿȸ¦ Á¶ÀýÇÏ´Â ÈļºÀ¯ÀüÀÎÀÚ °£ÀÇ »óÈ£ÀÛ¿ë ¿¬±¸´Â Àü»ç ¾ïÁ¦ Á¶ÀýÀ» ÀÌÇØÇÏ´Â µ¥¿¡ ¸Å¿ì Áß¿äÇÏ´Ù.
PRC2 º¹ÇÕü´Â È¿¼Ò È°¼º¿¡ ÇʼöÀûÀÎ EED, SUZ12 ±×¸®°í È°¼ºÀÌ ÀϾ´Â EZH1 ¶Ç´Â EZH2·Î ÀÌ·ç¾îÁ® ÀÖ´Ù(±×¸² 3). ÀÌ¿Í °°Àº PRC2 º¹ÇÕü´Â AEBP2, JARID2, PCL proteins (PHF1, MTF2, PHF19), EPOP, ±×¸®°í PALI¿Í °°ÀÌ ´Ù¾çÇÑ º¸Á¶ ´Ü¹éÁú(accessory protein) °úÀÇ °áÇÕÀ» ÅëÇØ ±× È°¼ºÀÌ Á¶ÀýµÈ´Ù [2], [3]. EZH1°ú EZH2, ±×¸®°í PRC2 º¸Á¶ ´Ü¹éÁúÀÇ ¹ßÇöÀº ¼¼Æ÷ ºÐÈ ´Ü°è¿Í ¼¼Æ÷ Á¾·ù¿¡ µû¶ó ´Þ¶óÁö¹Ç·Î ¼¼Æ÷ ƯÀÌÀû PRC2 Á¶ÀýÀÌ °¡´ÉÇØÁø´Ù.
ÃÊÆĸ®ÀÇ °æ¿ì, PRC2´Â Polycomb Response Element (PRE)¶ó°í Çϴ ƯÁ¤ DNA¿¡ °áÇÕÀ» ÇÏ¿© ¿°»öÁú¿¡ ÃÖÃÊ·Î °áÇÕÇÏÁö¸¸ Æ÷À¯·ù¿¡¼ PRC2°¡ ¿°»öÁú¿¡ ¾î¶»°Ô óÀ½ °áÇÕÇÏ°í, ±× ÀÌÈÄ ¾î¶°ÇÑ ±âÀÛÀ¸·Î È÷½ºÅæ H3K27 ¸Þƿȸ¦ ¿°»öÁú »ó¿¡¼ ÀüÆÄ(propagation)ÇÏ´ÂÁö¿¡ ´ëÇÑ ¹°À½ÀÌ ¿À·§µ¿¾È Áö¼ÓµÇ¾ú´Ù. ÃÖ±Ù ¿¬±¸ °á°ú·Î ÀÎÇØ PRC2´Â º¸Á¶ ´Ü¹éÁúÀÎ MTF2¿Í JARID2¿¡ ÀÇÇØ CpG island¿¡ óÀ½À¸·Î °áÇÕÇÏ°Ô µÇ¸ç, È÷½ºÅæ H3K27¸¦ ¸Þƿȸ¦ ÀÏÀ¸Å²´Ù´Â »ç½ÇÀÌ ¹àÇôÁ³´Ù [4]. ±×¸² 3¿¡¼ º¸´Â ¹Ù¿Í °°ÀÌ ¸ÞÆ¿ÈÀÇ ÃÖÁ¾´Ü°èÀÎ H3K27me3¸¦ PRC2ÀÇ EEDÀÇ aromatic cage°¡ ÀνÄÇÔÀ¸·Î½á(¡°read¡±) ¾Ë·Î½ºÅ׸¯ È°¼ºÈ°¡ ÀϾ°Ô µÇ¸ç, À̸¦ ÅëÇØ PRC2ÀÇ È°¼ºÀÌ Áõ°¡ÇÏ¿© ÁÖÀ§ÀÇ ¿°»öÁú¿¡ È÷½ºÅæ ¸Þƿȸ¦ ÃËÁø½ÃŲ´Ù(¡°write¡±). ÀÌ·¯ÇÑ ¡°Read-and-write¡± ±âÀÛÀº ¼¼Æ÷ÀÇ ÈļºÀ¯ÀüÇÐÀû Á¤º¸¸¦ ´ÙÀ½ ¼¼´ëÀÇ ¼¼Æ÷·Î Àü´ÞÇÏ´Â Áß¿äÇÑ ¹æ¹ýÀ̶ó ÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù [5]. ¼¼Æ÷ ºÐ¿½Ã DNA´Â º¹Á¦¸¦ Çϸç, ´Ã¾î³ DNA¿¡ ÇÊ¿äÇÑ È÷½ºÅæÀ» ¸Þ²Ù±â À§ÇØ »õ·Î ÇÕ¼ºµÈ È÷½ºÅæÀÌ µé¾î°¡°Ô µÈ´Ù. »õ·Î ÇÕ¼ºµÈ È÷½ºÅæÀº ±âÁ¸ÀÇ parental histone¿¡ Á¸ÀçÇÏ´Â H3K27 ¸ÞÆ¿È°¡ ¾øÁö¸¸, parental histone¿¡ ÀÖ´ø H3K27me3À» PRC2°¡ ÀνÄÇÏ¿© »õ·Î ÇÕ¼ºµÈ È÷½ºÅæ¿¡ ¸Þƿȸ¦ ½ÃÅ´À¸·Î½á ÈļºÀ¯ÀüÇÐÀû Á¤º¸¸¦ º¹Á¦ÇÏ¿© ´ÙÀ½ ¼¼´ëÀÇ ¼¼Æ÷·Î Àü´ÞÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù(±×¸² 4).
PRC2 ±¸¼º´Ü¹éÁú°ú º¸Á¶ ´Ü¹éÁúÀº ¹ß»ý ´Ü°è¿¡¼ ±× ¹ßÇö ¾çÀÌ Á¶ÀýµÈ´Ù. ±×·Î ÀÎÇØ ¹ß»ý ´Ü°èº°·Î ¼·Î ´Ù¸¥ PRC2 subcomplex°¡ Çü¼ºµÇ¸ç, À̸¦ ÅëÇØ ¹ß»ý °ü·Ã À¯ÀüÀÚ ¹ßÇöÀÌ Á¶ÀýµÈ´Ù. ÀÌ·¯ÇÑ ÀÌÀ¯·Î PRC2ÀÇ °áÇÔÀº ´Ù¾çÇÑ ¹ß»ý ÁúȯÀ» ¾ß±âÇÑ´Ù. ±× Áß PRC2¿Í °¡Àå ¿¬°üÀÌ ³ôÀº ¹ß»ý ÁúȯÀº À§¹öÁõÈıº(Weaver Syndrome)ÀÌ´Ù. À§¹öÁõÈıºÀº ½Å°æ ¼¼Æ÷ÀÇ ºÐÈ °úÁ¤ Áß À¯ÀüÀÚ ¹ßÇö¿¡ ¹®Á¦°¡ »ý°Ü °ú¹ßÀ°ÀÌ ÁøÇàµÇ¸ç, ÁöÀûÀå¾Ö¸¦ µ¿¹ÝÇϱ⿡ OGID(Over Growth and Intellectual Disability) ÁõÈıºÀ̶ó°íµµ ÇÑ´Ù. À§¹öÁõÈıº ȯÀÚÀÇ °æ¿ì PRC2ÀÇ È°¼º subunitÀÎ EZH2¿¡ µ¹¿¬º¯ÀÌ°¡ ¸¹ÀÌ ¹ß»ýÇϴµ¥, ƯÈ÷ È°¼ººÎÀ§ÀÎ SET domain°ú ¾Ë·Î½ºÅ׸¯ È°¼º¿¡ ÇÙ½ÉÀÎ SRM domain¿¡ µ¹¿¬º¯ÀÌ°¡ ÁýÁߵǾî ÀÖÀ½À» º¸¿© ÀÌ·¯ÇÑ µ¹¿¬º¯ÀÌ ¿¬±¸¸¦ ÅëÇØ PRC2ÀÇ È°¼º Á¶Àý ¹× »õ·Î¿î PRC2 Ÿ°Ù ¹æ¹ýÀ» Á¦½ÃÇÒ ¼ö ÀÖ°Ô µÇ¾ú´Ù [6]. ½Å°æ ¹ß»ý Áúȯ ¿Ü¿¡µµ ½ÉÀå ¹ß´Þ Àå¾Ö ¹× Àå³» Ç×»ó¼º À¯Áö¿¡µµ ¸Å¿ì Áß¿äÇÑ ¿ªÇÒÀ» ÇÏ°í ÀÖÀ¸¸ç ÀÌ¿¡ ´ëÇÑ ¿¬±¸´Â ÇöÀçÁøÇàÇüÀÌ´Ù.
4.1. PRC2 ±â´É Çâ»ó¿¡ ÀÇÇØ Çü¼ºµÈ ¾Ï°ú ±× Ä¡·á¹ý
ÃÖ±Ù ½Ê¿©³â µ¿¾È, °í 󸮷® DNA sequencingÀÇ ±â¼ú ¹ßÀüÀ¸·Î PRC2 º¹ÇÕü¸¦ ±¸¼ºÇÏ´Â ´Ü¹éÁúÀÇ µ¹¿¬º¯ÀÌ ¹× °á½Ç, ÁõÆø, ÀüÀ§ µîÀÌ ¾Ï¿¡¼ ´Ù¼ö ¹ß°ßµÇ¾ú´Ù. PRC2´Â È¿¼ÒÀÇ ±â´ÉÀÌ °úÇÑ °æ¿ì »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó ±â´ÉÀÌ ÀúÇصǴ °æ¿ì¿¡µµ À¯ÀüÀÚ ¹ßÇö Á¶Àý ¹®Á¦·Î À̾îÁ® ¾ÏÀ» À¯¹ßÇÑ´Ù. ÀÌ·¸°Ô ´Ù¹æ¼ºÀ» Áö´Ï±â ¶§¹®¿¡ PRC2ÀÇ ±â´ÉÀÌ °úÇؼ »ý¼ºµÇ´Â ¾Ï°ú ±× ±â´É ÀúÇÏµÇ¾î »ý¼ºµÇ´Â ¾ÏÀÇ Ä¡·á ¹æ¹ýÀº È®¿¬È÷ ´Ù¸¦ ¼ö ¹Û¿¡ ¾ø´Ù. ´ëºÎºÐÀÇ ¾Ï¿¡¼ PRC2ÀÇ ±¸¼º ´Ü¹éÁúÀÇ ¹ßÇöÀÌ Áõ°¡µÇ¾î Àְųª °úÈ°¼º µ¹¿¬º¯ÀÌ°¡ Á¸ÀçÇÑ´Ù. ƯÈ÷, 22%ÀÇ B-cell lymphoma ¿Í 12%ÀÇ follicular lymphoma¿¡¼´Â PRC2ÀÇ ±¸¼º ´Ü¹éÁúÀÎ EZH2 Y646 (´Ù¸¥ isoform¿¡¼´Â Y641) À§Ä¡¿¡ ÇÖ½ºÆÌ µ¹¿¬º¯ÀÌ°¡ Çü¼ºµÇ¾î ÀÖ´Ù [2], [7]. ÀÌ·¯ÇÑ ¾ÏȯÀÚ Ä¡·á¸¦ À§ÇØ EZH2 È°¼º ºÎÀ§¸¦ ¸·´Â tazemetostat°¡ °³¹ßµÇ¾î ÃÖ±Ù 2020³â ÀÓ»ó ½ÂÀÎÀÌ µÇ¾ú´Ù(±×¸² 5). ÀÌ ¾ïÁ¦Á¦´Â sarcoma¿Í follicular lymphoma ȯÀÚÀÇ Ä¡·á¿¡ Àû¿ëµÇ°í ÀÖÀ¸¸ç [8], ´Ù¸¥ Á¾·ùÀÇ ¾Ï¿¡¼µµ À¯È¿ÇÑ Áö¿¡ ´ëÇÑ ¿¬±¸°¡ ÁøÇàµÇ°í ÀÖ´Ù. PRC2/EZH2 ¾ïÁ¦Á¦´Â ¿°»öÁú Á¶ÀýÀÎÀÚ¸¦ Ÿ°ÙÇÏ´Â ¾à¹° Áß È÷½ºÅæ Å»¾Æ¼¼Æ¿È È¿¼Ò(HDAC)¿Í DNA ¸ÞÆ¿È È¿¼Ò(DNMT) ¾ïÁ¦Á¦¿¡ ÀÌ¾î ¼¼¹ø°·Î ÀÓ»ó ½ÂÀÎ µÇ¾úÀ¸¸ç(±×¸² 5), ÀÌ´Â Á¾¾ç Çü¼º¿¡ ÀÖ¾î¼ PRC2/EZH2°¡ ÈļºÀ¯ÀüÇÐÀû º¯È¿¡ Å©°Ô ±â¿©ÇÑ´Ù´Â °ÍÀ» ³ªÅ¸³»ÁÖ°í ÀÖ´Ù. ±×·¯³ª TazemetostatÀº PRC2/EZH2ÀÇ È°¼º ÀÚü¸¦ ¾ïÁ¦Çϱ⠶§¹®¿¡ ¸¹Àº À¯ÀüÀÚ ¹ßÇö¿¡ ¿µÇâÀ» ¹ÌÃÄ ½ÉÇÑ ºÎÀÛ¿ëÀÌ ³ªÅ¸³ª±âµµ Çϸç, ƯÁ¤ PRC2 µ¹¿¬º¯ÀÌ È¯ÀÚ¿¡°Ô´Â ÀÌ ¾à¹°ÀÇ È¿¿ë¼ºÀÌ ¾øÀ» »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó pharmaceutical property°¡ ÁÁÁö ¾Ê¾Æ »õ·Î¿î ¹æ¹ýÀÇ ¾à¹° °³¹ß¿¡ ¸¹Àº ³ë·ÂÀ» ±â¿ïÀÌ°í ÀÖ´Ù. ÀÌÀÇ ÇÑ ¿¹·Î´Â ¾Ë·Î½ºÅ׸¯ È°¼ºÈ¸¦ ƯÀÌÀûÀ¸·Î ¾ïÁ¦ÇÒ ¼ö ÀÖ´Â EED ¾ïÁ¦Á¦¸¦ µé¼ö ÀÖ´Ù [9]-[12]. EED ¾ïÁ¦Á¦´Â H3K27me3¸¦ ÀνÄÇÏ´Â EED aromatic cage¿¡ °æÀïÀûÀ¸·Î °áÇÕÇÔÀ¸·Î½á ¾Ë·Î½ºÅ׸¯ È°¼ºÈ¸¦ ¾ïÁ¦Çϸç ÇöÀç ÀÓ»ó´Ü°è¿¡ ÀÖ´Ù(±×¸² 5).
4.2. PRC2 ±â´ÉÀÇ ÀúÇÏ·Î Çü¼ºµÈ ¼Ò¾Æ½Å°æ±³Á¾
PRC2 ±â´ÉÀÌ ÀúÇÏµÈ ´ëÇ¥ÀûÀÎ ¾ÏÀ¸·Î´Â ¼Ò¾Æ ½Å°æ ±³Á¾ÀÎ Diffuse Intrinsic Pontine Glioma(DIPG)°¡ ÀÖ´Ù. DIPGÀÇ ¾à 80%´Â È÷½ºÅæ H3K27ÀÇ ÀܱⰡ ¸®½Å¿¡¼ ¸ÞƼ¿À´ÑÀ¸·Î ġȯ(H3K27M)µÇ¾î ÀÖ´Ù [13], [14]. ÀÌ´Â PRC2ÀÇ µ¹¿¬º¯ÀÌ°¡ ¾Æ´Ñ PRC2ÀÇ ±âÁú¿¡ µ¹¿¬º¯ÀÌ°¡ »ý±ä °æ¿ìÀ̸ç, H3K27M¿¡ ÀÇÇØ PRC2ÀÇ ±â´É¿¡ °áÇÔÀÌ »ý±ä´Ù(±×¸² 6). ÀÌ·Î ÀÎÇØ ½Å°æ ¼¼Æ÷ ºÐÈ Áß À¯ÀüÀÚ ¹ßÇöÀÇ º¯È·Î ÀÎÇØ ¼¼Æ÷°¡ ºÐȸ¦ ¸ØÃß°í Á¾¾çÀÌ Çü¼ºµÈ´Ù°í ¾Ë·ÁÁ® ÀÖ´Ù [15], [16]. 5-10¼¼ÀÇ ¾î¸° ¾ÆÀÌÀÇ ³ú¿¡¼ ¹ß»ýµÇ´Â H3K27M µ¹¿¬º¯ÀÌ¿¡ ÀÇÇÑ DIPG´Â ÇöÀç±îÁö È¿°úÀûÀÎ Ä¡·á¹ýÀÌ Á¸ÀçÇÏÁö ¾Ê´Â´Ù.
ÁÖ¸ñÇÒ ¸¸ÇÑ Á¡Àº H3K27M DIPG¿¡¼ H3K27MÀÌ È÷½ºÅæ H3 Àüü Áß ¾à 1-15% ¹Û¿¡ µÇÁö ¾ÊÀ½¿¡µµ ºÒ±¸ÇÏ°í PRC2¿¡ ÀÇÇÑ H3K27 ¸ÞÆ¿È°¡ ±Þ°ÝÈ÷ ¶³¾îÁ® ÀÖ´Ù´Â °ÍÀÌ´Ù [17]. ÃÖ±Ù ¿¬±¸ °á°ú¸¦ ÅëÇØ DIPG ¿¡¼ H3K27MÀÇ ºÐÀÚ ¼ö°¡ PRC2 ºñÇØ 100¹è ´õ ¸¹À½À» Áõ¸íÇÏ¿´°í, PRC2´Â H3K27M°úÀÇ ÀϽÃÀûÀÎ °áÇÕ¸¸À¸·Îµµ ±× ±â´ÉÀÌ ¶³¾îÁö¸ç, ÀÌ °áÇÕÀÌ »ç¶óÁø ÈÄ¿¡µµ PRC2ÀÇ ±â´ÉÀÌ Áö¼ÓÀûÀ¸·Î ¾ïÁ¦µÇ¾î ÀÖÀ½À» È®ÀÎÇÏ¿´´Ù(±×¸² 6) [18]. ÀÌ¿Í °°Àº ±âÀüÀ¸·Î ÀÎÇÏ¿© H3K27M DIPG¿¡¼´Â È÷½ºÅæ H3K27 ¸ÞÆ¿È ¼öÁØÀÌ ¸Å¿ì ¶³¾îÁö°í, Àü»ç ÃËÁø°ú ¿¬°üµÈ È÷½ºÅæ H3K36 ¸ÞÆ¿È ¼öÁØÀÌ ±Þ°ÝÈ÷ Áõ°¡Çϸç Àü»ç Á¶Àý¿¡ ÃÑüÀûÀÎ ¹®Á¦°¡ ¹ß»ýÇÑ´Ù. ¾ÕÀ¸·Î´Â H3K36 ¸ÞÆ¿È¿Í Àü»ç ÃËÁø°ú ¿¬°üµÈ ÈļºÀ¯ÀüÀÎÀÚ¸¦ Ÿ°ÙÇϰųª ÀúÇÏµÈ PRC2 ±â´ÉÀ» º¹±¸ÇÒ ¼ö ÀÖ´Â »õ·Î¿î Ä¡·á¹ý °³¹ßÀÌ Àý½ÇÇÑ ½ÇÁ¤ÀÌ´Ù.
PRC2¸¦ Æ÷ÇÔÇÑ Áö±Ý±îÁöÀÇ ÈļºÀ¯ÀüÇÐ ¿¬±¸´Â È÷½ºÅæÀÇ ¹ø¿ª ÈÄ º¯ÇüÀ» ÀÏÀ¸Å°´Â È¿¼Ò(writer), ±×°ÍÀ» Á¦°ÅÇÒ ¼ö ÀÖ´Â È¿¼Ò(eraser), ±×¸®°í ±×°ÍÀ» ÀνÄÇÒ ¼ö ÀÖ´Â º¹ÇÕü(reader)°¡ ¹«¾ùÀÎÁö¸¦ ã°í, ƯÁ¤ ¼¼Æ÷¸ðµ¨¿¡¼ À̵éÀÇ ±â´ÉÀ» ¿¬±¸ÇÏ´Â °Í¿¡ ÁßÁ¡À» µÎ°í ÀÖ¾ú´Ù. ÀÌÁ¦´Â ÀÌµé °£ÀÇ »óÈ£ÀÛ¿ëÀ» ¿¬±¸ÇÏ¿© ¼¼Æ÷ ƯÀÌÀû epigenome¿¡ ´ëÇÑ ÃÑüÀûÀÎ ÀÌÇØ°¡ ÇÊ¿äÇÏ´Ù. ´ÜÀϼ¼Æ÷ RNA-sequencing À» Æ÷ÇÔÇÑ À¯Àüü ºÐ¼® ±â¹ý°ú single molecule imaging°ú °°ÀÌ »ì¾ÆÀÖ´Â ¼¼Æ÷¿¡¼ÀÇ ºÐÀÚ ´ÙÀ̳ª¹Í½º¸¦ ¿¬±¸ÇÒ ¼ö ÀÖ´Â ±â¹ýÀÇ ¹ßÀüÀ¸·Î ½Ã°ø°£ÀûÀÎ PRC2 ±¸¼º ´Ü¹éÁú ¹ßÇöÀÇ Á¶Àý, ÀÌ¿Í »óÈ£ÀÛ¿ëÇÏ´Â ¿©·¯ ÈļºÀÎÀÚµéÀÇ Á¶Àý, PRC2¿¡ ÀÇÇÑ ¿°»öÁúÀÇ 3Â÷¿øÀû ±¸Á¶ Çü¼ºÀÇ ÀÌÇØ, ±×¸®°í ¿©±â¿¡ ½Ã°£°ú °ø°£À̶ó´Â ¿ä¼Ò¸¦ °áÇÕÇÑ 4Â÷ ±¸Á¶¿¡ ´ëÇÑ ÀÌÇظ¦ ¾Õ´ç±â°Ô µÇ¾ú´Ù. Cryo-EM°ú °°Àº ´Ü¹éÁú ±¸Á¶¸¦ ¹àÈú ¼ö ÀÖ´Â ±â¼úÀ» ÅëÇØ ÀÌÀü¿¡ ¾Ë ¼ö ¾ø¾ú´ø ´Ü¹éÁúÀÇ Æ¯¼ºÀ» ºÐÀÚÀû ¼öÁØ¿¡¼ ÀÌÇØÇÒ ¼ö ÀÖ°Ô ÇÏ¿´°í, ´Ü¹éÁú ±¸Á¶¸¦ ±â¹ÝÀ¸·Î ÇÏ´Â »õ·Î¿î ¹æ¹ýÀÇ Ä¡·áÁ¦ °³¹ß¿¡ ȹ±âÀûÀÎ ¹ßÀüÀ» ÀÌ·ç°Ô µÇ¾ú´Ù. ¾ÕÀ¸·Î´Â ÀÌ·¯ÇÑ ´Ù¾çÇÑ ±â¼úÀÇ À¶ÇÕÀ» ÅëÇØ ¼¼Æ÷ ƯÀÌÀûÀÎ epigenomeÀ» ÀÌÇØÇÏ°í, ȯÀÚ Æ¯ÀÌÀûÀÎ Ä¡·á¹ýÀ» °³¹ßÇÒ ¼ö ÀÖ´Â ¿¬±¸°¡ È°¹ßÇØÁú °ÍÀÌ´Ù.
C. H. Lee et al., “Distinct Stimulatory Mechanisms Regulate the Catalytic Activity of Polycomb Repressive Complex 2,” Molecular Cell. 2018, doi: 10.1016/j.molcel.2018.03.019.
J.-R. Yu, C.-H. Lee, O. Oksuz, J. M. Stafford, and D. Reinberg, “PRC2 is high maintenance,” Genes Dev., 2019, doi: 10.1101/gad.325050.119.
A. Laugesen, J. W. Højfeldt, and K. Helin, “Molecular Mechanisms Directing PRC2 Recruitment and H3K27 Methylation,” Molecular Cell. 2019, doi: 10.1016/j.molcel.2019.03.011.
O. Oksuz et al., “Capturing the Onset of PRC2-Mediated Repressive Domain Formation,” Mol. Cell, 2018, doi: 10.1016/j.molcel.2018.05.023.
D. Reinberg and L. D. Vales, “Chromatin domains rich in inheritance,” Science(80-. )., 2018, doi: 10.1126/science.aat7871.
C. H. Lee et al., “Allosteric Activation Dictates PRC2 Activity Independent of Its Recruitment to Chromatin,” Molecular Cell, 2018.
R. D. Morin et al., “Somatic mutations altering EZH2(Tyr641) in follicular and diffuse large B-cell lymphomas of germinal-center origin,” Nat. Genet., vol. 42, no. 2, pp. 181?185, 2010, doi: 10.1038/ng.518.
S. M. Hoy, “Tazemetostat: First Approval,” Drugs. 2020, doi: 10.1007/s40265-020-01288-x.
K. D. Barnash et al., “Discovery of Peptidomimetic Ligands of EED as Allosteric Inhibitors of PRC2,” ACS Comb. Sci., 2017, doi: 10.1021/acscombsci.6b00174.
Y. He et al., “The EED protein-protein interaction inhibitor A-395 inactivates the PRC2 complex,” Nat. Chem. Biol., vol. 13, no. 4, pp. 389–395, 2017, doi: 10.1038/nchembio.2306.
Y. Huang et al., “Discovery of First-in-Class, Potent, and Orally Bioavailable Embryonic Ectoderm Development(EED) Inhibitor with Robust Anticancer Efficacy,” J. Med. Chem., vol. 60, no. 6, pp. 2215–2226, 2017, doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b01576.
W. Qi et al., “An allosteric PRC2 inhibitor targeting the H3K27me3 binding pocket of EED,” Nat. Chem. Biol., vol. 226, no. January, pp. 1–11, 2017, doi: 10.1038/nchembio.2304.
D. A. Khuong-Quang et al., “K27M mutation in histone H3.3 defines clinically and biologically distinct subgroups of pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas,” Acta Neuropathol., vol. 124, no. 3, pp. 439–447, 2012, doi: 10.1007/s00401-012-0998-0.
G. Wu et al., “Somatic histone H3 alterations in pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas and non-brainstem glioblastomas,” Nat. Genet., 2012, doi: 10.1038/ng.1102.
J. D. Larson et al., “Histone H3.3 K27M Accelerates Spontaneous Brainstem Glioma and Drives Restricted Changes in Bivalent Gene Expression,” Cancer Cell, 2019, doi: 10.1016/j.ccell.2018.11.015.
A. S. Harutyunyan et al., “H3K27M induces defective chromatin spread of PRC2-mediated repressive H3K27me2/me3 and is essential for glioma tumorigenesis,” Nat. Commun., vol. 10, no. 1, p. 1262, Dec. 2019, doi: 10.1038/s41467-019-09140-x.
P. W. Lewis et al., “Inhibition of PRC2 activity by a gain-of-function H3 mutation found in pediatric glioblastoma,” Science(80-. )., vol. 340, no. 6134, pp. 857–861, 2013, doi: 10.1126/science.1232245.
J. Stafford et al., “Multiple modes of PRC2 inhibition elicit global chromatin alterations in H3K27M pediatric glioma,” bioRxiv, Jan. 2018, [Online]. Available: http://biorxiv.org/content/early/2018/10/03/432781.abstract.
KAIST, »ý¸í°úÇаú, Çлç
KAIST, »ý¸í°úÇаú, ¼®¹Ú»ç ÅëÇÕ
University of Texas, Southwestern Medical Center, Postdoctoral Fellow
HHMI/NYU School of Medicine, Research Associate/Research Specialist
¼¿ï´ëÇб³ ÀÇ°ú´ëÇÐ ÀÇ°úÇаú ¾à¸®Çб³½Ç, ºÎ±³¼ö