분자후성유전학실험실은 2019년 9월 고려대학교 의과대학 생화학분자생물학교실에서 문을 열었습니다. 우리 연구실에서는 크게 3가지 연구 목표를 가지고 있습니다. 첫째는 암 발생 과정 및 항암제 내성 획득에서 주요한 후성유전적 리프로그래밍 현상을 규명하고 제어하는 전략을 연구하는 것입니다. 둘째는 암세포 및 암 미세환경 사이의 특이적 대사 시스템 이해 및 오토파지 조절을 통한 새로운 표적 항암 경로를 발굴하고자 하는 것입니다. 마지막은 질병에서 단백질의 안정성을 제어하는 proteostasis에 관련된 메커니즘을 연구하는 것입니다. 아래 주요 연구 내용소개를 통해 더욱 자세히 소개하도록 하겠습니다.
우리 몸속의 유전자들은 핵 내의 시공간 안에서 정밀한 유전자 발현 제어 시스템에 의해 조절되는데 특히 이 과정에서 후성유전적 조절(Epigenetic regulation)은 유전자 발현의 on/off 스위치 역할을 담당하는 핵심기전입니다. 유전자 자체에 변이가 없더라도 환경적 요인에 의해 후성유전적 변형이 가역적이고 역동적으로 일어나는 유전자 발현 패턴이 완전히 달라질 수 있기 때문에 질병에 대한 민감도나 치료제에 대한 반응성이 상당히 상이할 수 있습니다. 우리 연구실은 암 발생에서 두드러지게 변하는 후성유전적 변형을 질환의 바이오마커로, 관련 조절인자를 치료 표적으로 발굴하고자 합니다. 특히 암 발생 과정이나 항암제 내성을 획득하는 과정에서 후성유전적 조절에 기반하여 세포의 전사 네트워크 변화가 유도되고 이를 통해 완전히 다른 세포의 특징과 표현형을 만들 수 있는데 이는 가역적인 특징이 있기 때문에 이러한 가변성을 이용하여 치료에 활용하고자 하는 것입니다.
암 미세환경을 이루는 다양한 세포들은 서로 밀접한 상호작용을 하면서 암세포가 생존하기 유리한 환경을 구축해 나갑니다. 즉 살아남기 불리한 환경에서도 생명력을 지속하기 위해 새로운 대사 체계를 구축하게 되는데 우리 연구실은 이러한 대사 체계에서 오토파지(Autophagy) 현상의 중요성을 규명하고자 합니다. 오토파지는 불필요한 물질, 손상된 단백질, 노화된 소기관 등을 분해하여 필요한 에너지원으로 재생산하면서 세포의 항상성을 유지하는 기전으로 영양소 결핍이나 병원체 감염 등과 같은 다양한 상위 신호에 의해서 활성화될 수 있습니다. Nutrient-sensing에 의해 제어되는 오토파지 현상의 경우 손상된 세포를 제거하는 역할을 통해 암세포 생성을 막는 것으로도 알려졌지만 저희는 악성종양에서 암세포에 에너지를 공급하여 증식을 돕고 종양의 진행과 유지에 기능하는 과정에 중점을 두고 연구를 수행 중입니다. 암세포에 이로운 대사 체계에 기여하는 오토파지 현상을 이해하고 이를 잘 제어한다면 새로운 암 치료 기전이 될 수 있으리라 생각합니다.
체내에 존재하는 단백질은 그 안정성을 조절하는 기전에 의해서 기능에 문제가 없는 프로테아좀을 유지하도록 조절됩니다. 하지만 세포가 노화하거나, 질환이 유발되는 과정에서 단백질의 잘못된 접힘이나 안정성 조절 실패 등에 의해 비정상적인 단백질이 축적되면 이는 세포에 독성을 일으켜 퇴행성 질환이나 암과 같은 질병의 원인이 될 수 있습니다. 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(ubiquitin-proteasome system, UPS)이나 오토파지와 같은 현상은 우리 몸에서 단백질의 항상성을 조절하는 필수적인 기전입니다. 질병의 원인이 되는 단백질이 어떠한 기전으로 우리 몸에서 축적되며 관련 단백질은 무엇인지 확인하는 것뿐만 아니라 원발 요인이 되는 단백질들을 자연적으로 제거할 수 있는 항상성 기전에 관해서 탐구하고 있습니다. 단백질 항상성 유지 과정에 기여하는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템과 오토파지 현상의 근본적인 이해와 함께 이를 치료 전략으로 활용하고자 노력하고 있습니다.
Galluzzi et al. (2015) Autophagy in malignant transformation and cancer progression. The EMBO Journal 34:856-880.
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고려대학교 생명공학부 학사
서울대학교 생명과학부 석사
서울대학교 생명과학부 박사
서울대학교 기초과학연구원 연구조교수
한국과학기술원 선임연구원
고려대학교 의과대학 조교수
