신경퇴행 질환에서 신경활성의 의미

  뇌와 척수를 포함하는 중추신경계에는 주로 다양한 타입들의 신경세포와 아교세포로 분류되는 성상세포(astrocytes), 미세아교세포(microglia), 희돌기교세포(oligodendrocytes)로 구성되어 있으며, 그 밖에 내피세포, 혈관주위세포, 혈관-뇌 장벽을 통과한 면역세포들이 존재한다. 이 중에서 가장 주요한 플레이어인 신경세포는 활동전위(action potential) 생성과 전파 및 시냅스 전달을 통해 신경신호를 전달하는 핵심적인 역할을 한다. 발까지 이어지는 운동신경세포들은 일차 운동피질(primary motor cortex)에서 시작해 척수까지 이어지는 상위운동신경과, 척수에서 시냅스를 통해신호를 받아 근육까지 활동전위를 전달하는 하위운동신경으로 구성되어있다. 1 미터 이상 전달되어야 하는 활동전위 속도는 약 50 m/s 이며, 이를 성취하기 위한 에너지도 적지 않게 요구된다 [1, 2]. 활동전위가 이렇게 빠르고 선명하게 제 기능을 하기 위해서는 신경세포도 건강해야 하지만, 비신경세포들의 신경보호 기능과 에너지 소스 공급 기능들이 필수적이다.
  신경퇴행 질환에서는 조직 수준에서 뇌 및 척수의 위축, 세포 수준에서 단백질 응집과 신경세포 사멸을 나타낸다 [3]. 신경퇴행은 신경세포 이상이나 비신경세포의 신경염증에서 유래되며, 신경활성에 영향을 준다. 신경퇴행 조건들이 신경세포를 과활성화(hyperexcitability or hyperactivity) 시킬 때 불필요한 신경이상 반응 등이 나타날 수 있다. 반대로 신경이 저활성화 혹은 죽게 된다면 신경 전달 기능이 멈춰지거나 지연될 것이다. 이러한 전기생리신호의 이상은 기능적인 바이오마커(functional biomarker)로서 루게릭병과 알츠하이머병을 비롯한 신경퇴행 환자들과 신경퇴행 실험 모델동물에서 많이 보고 되고 있다 [4,5,6]. 특히 신경 과활성화는 루게릭병이나 알츠하이머병에서 질병의 초기에 나타나기 때문에 진단으로도 활용되고 있다 [17]. 이러한 비정상적 신경활성은 신경퇴행 질환의 결과물이지만, 그 자체로 신경퇴행 질환 진행을 가속화시키는 등 부정적 영향을 줄 수 있다 (그림 1). 이러한 경우 비정상적 신경활성을 정상화시키는 방법은 치료제 개발의 기회가 될 수 있다. 본 글에서는 루게릭병과 알츠하이머병 중심으로 신경의 활성이 진단 및 기능적 바이오마커로 사용될 수 있는지, 비정상적 신경활성의 조절이 과연 치료제로 사용될 수 있는지에 관한 연구들을 소개하고자 한다.

신경활성의 관측과 분석

  신경의 전기생리 활성은 활동전위와 막전위의 진동을 측정함으로써 판단할 수 있다. 이러한 측정은 실험의 목적에 따라 임상, 비임상 (in vivo 및 ex vivo), in vitro 의 여러 레벨에서 수행된다 [7]. 외부 자극을 주지 않으면 자발적 활성(spontaneous firing) 정보를 얻을 수 있으며, 외부자극으로 유발적 활성(evoked firing) 정보를 얻을 수 있다. 이러한 정보를 얻는 방법으로 수술이 필요없는 EEG (Electroencephalography) 및 EMG (Electromyography) 등이 있고, 비임상에서 수술을 통해 전극바늘이나 다중전극(multielectrode)을 삽입하는 방법들을 사용할 수 있다. In vitro 수준에서는 팻치클램프와 MEA(multielectrode array)를 주로 사용한다 [7]. 이외에도 비임상 및 in vitro에서는 칼슘 표지자와 전압 표지자 등이 사용되고 있다 [8].
  단일 활동전위가 측정된 경우 전압의 세기와 속도가 주요 정보가 된다. 복수 활동전위가 측정된 경우 활동전위의 갯수와 빈도 및 패턴이 주요 정보가 될 것이다 (그림 2). 네트워크를 형성하는 여러 신경세포가 동시에 측정된 경우 활동전위가 동시에 일어나는지(synchronization)가 중요한 정보가 될 것이다. 활동전위가 아니더라도 막전위 진동은 중요한 정보를 제공하는데, 이는 시냅스후 전위과 신경세포 자체적 특징을 반영하고, 활동전위 생성 및 synchronization에 밀접하게 연관되어 있다. 막전위 진동은 측정되는 주파수에 따라서 알파(8-15Hz), 베타(16-31Hz), 감마(30-100Hz), 델타(<4Hz), 세타(4-8Hz) 등으로 분류된다.
  신경퇴행질환에서 유의하게 변화를 나타냈던 요소들은 주로 (1) 신경활성의 역치, (2) 신경활성의 세기, (3) 신경활성의 속도, (4) 흥분성 및 억제성 신호 균형, (5) synchronization 등의 네트워크 활성, (6) 막전위 진동 등이다. 이러한 변화는 신경세포 자체(intrinsic excitability) 및 신경네트워크에서의 이상 뿐 아니라 비신경세포의 병리에서 유래될 수 있다 (그림 1). 대표적인 예로 신경의 축삭돌기를 감싸는 수초화(myelination)는 활동전위 속도에 중요한데, 희돌기교세포에 의해 형성된다. 희돌기교세포에 이상이 생기면 수초화 및 신경세포로 에너지 공급이 변화되어 활동전위의 속도 및 세기가 달라질 것이다 [9]. 또한 성상세포는 방출된 글루타메이트를 재흡수하는데 중요한데, 글루타메이트는 신경활성에 영향을 주며, 문제가 생길경우 신경과활성에 영향을 줄 수 있다 [10, 11].

신경활성의 변화 - 루게릭병과 알츠하이머병

환자의 운동신경 활성은 Transcranial magnetic stimulation (TMS)로 뇌의 상위운동신경을 비외과적으로 자극한 후 근육의 전압을 측정하여 얻어진다. Threshold tracking은 일정한 세기의 반응(mV)을 나타내는 역치(mA)를 측정하는 기술인데, 이 기술의 개발로 데이타변동성이 감소되었다. 이 두 기술의 발전이 루게릭병에서 신경 과활성화를 규명하는데 기여하였다 [12]. 루게릭병 환자들은 질병 초기 단계에서 상위운동신경 과활성화를 나타낸다 [13]. 즉 초기 루게릭병 환자는 일반인과 비교하여 같은 세기의 활동전위에 도달하기 위해 더 적은 자극이 필요하다. Short interval intracortical inhibition (SICI)는 7~10초 간격으로 두 개의 자극을 줄 때, 두번째 신호에서 특정 세기에 도달하기 위한 자극의 세기인데, 이는 억제성 신경세포 활성을 반영한다. 초기 루게릭병 환자는 SICI에서 더 적은 자극이 필요하므로, 감소된 억제성 신경세포 활성으로 인한 과흥분성이 있다고 추정할 수 있다. 루게릭병에서 SICI가 중요한 이유는 환자의 질병 진행 및 수명과 상관관계를 나타냈기 때문이다 [11, 14]. 따라서 신경과활성을 낮추는 약물을 테스트하는 임상실험에서 SICI는 일차종결점(primary end point)로 사용되고 있다 [15, 16].
  신경과활성은 질병 초기 단계에 나타나므로 진단으로서 유용한데, 루게릭병 임상 진단에서 신경활성 측정을 포함할 때 진단을 더 정확하게 할 수 있다 [17]. 그럼에도 불구하고 루게릭병에서 신경활성의 변화를 주의깊게 해석해야 한다. 그 이유는 루게릭병 초기에 신경과활성을 나타내더라도 질병이 진행됨에 따라 결국 저활성 및 비활성이 관찰된다는 점이다. 이러한 점을 반영하였을 때 진단 임상실험에서 신경활성은 73%의 민감도와 81%의 특이도를 나타내었다 [18]. 루게릭병 환자 iPSC 하위 운동신경세포 및 루게릭병 생쥐 모델에서도 신경활성은 시간에 따른 변화를 나타내었다 [19, 20]. 신경활성 해석을 주의해야 하는 또 다른 이유는 루게릭병 환자들의 상위 운동신경의 과활성에 관한 임상결과들은 많이 축척되어있지만, 하위 운동신경의 과활성에 관해서는 환자 iPSC 신경세포와 생쥐 모델 신경세포에서 결과들이 엇갈리기 때문이다 [21, 22]. 따라서 현재까지는 상위 운동신경의 과활성화를 활용하는 것이 적절하다.
  TMS를 이용하여 측정한 상위 운동신경의 과활성은 루게릭병 뿐만 아니라 FTD 및 알츠하이머 환자들에서도 나타난다 [4, 5, 23]. 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 PET 및 MRI 이미징 연구에서 질병 초기에 해마의 과활성화를 관찰한 점과 알츠하이머 환자들이 간질을 빈번하게 발생하는 사실도 운동신경 포함한 여러 뇌부위에서 과도한 신경활성이 있다는 것을 뒷받침한다 [5]. 최근 생쥐모델을 이용한 전기생리 연구에서 알츠하이머병 병리인 아밀로이드 베타, 타우, 및 신경염증이 신경활성에 영향을 미쳤다고 밝혔다 [24, 25, 26]. 타우 및 신경염증은 흥분성 및 억제성 신호 균형을 통해 과흥분성에 연관되어 있었고, 아밀로이드 베타는 LTP 및 LTD 균형에 영향을 미쳤다.
   알츠하이머병 환자에서는 루게릭병에 비해 EEG와 MEG (Magnetoencephalography)을 이용한 뇌진동 측정 연구가 더 많이 이루어졌다. 알츠하이머 환자에서 전반적으로 발견되는 특징은 알파, 베타, 및 감마 (8~100 Hz) 등의 빠른 진동들이 감소하고 느린 진동들이 증가하는 것이다 [27]. 이러한 현상들은 알츠하이머 동물 모델에서도 나타났는데, 특히 hAPPJ20 생쥐와 5XFAD 생쥐들이 감마진동에서 감소를 나타냈다 [28, 29]. 이러한 현상들은 임상에서 인지 감소나 아밀로이드 베타 혹은 타우 등의 알츠하이머의 다른 지표들과도 상관관계를 나타냈으며, 경도인지장애에서 알츠하이머 질환으로의 전환을 예측하는 마커로 활용될 것으로 기대하고 있다 [27].

신경활성의 조절과 치료

(1) 증가된 신경활성의 억제

  루게릭병에서 상위운동신경의 과활성은 질병의 악화와 관련있다. 상위운동신경이 글루타메이트를 비정상적으로 방출하여 흥분독성(excitotoxicity)을 통해 하위운동신경의 퇴행을 일으킬 것이라는 가설(dying forward mechanism)로 이를 뒷받침한다. 이럴 경우 과활성 및 흥분독성을 억제한다면 치료제가 될 수 있다 [30]. 루게릭병 치료제로 승인된 Riluzole은 Na+ 이온채널 활성을 줄이고 글루타메이트 수용체를 억제하므로 신경과활성과 흥분독성을 낮추는 작용을 한다 [15]. 과활성을 내는 루게릭병 환자 iPSC 유래 운동신경에 K+ 이온채널 활성제 Retigabine을 처리했을 때도, 신경과활성을 줄이는 동시에 운동신경세포의 생존을 증가시켰다. Retigabine은 현재 임상 2상에서도 운동신경활성을 줄이는 것으로 밝혀져서 [16] iPSC 유래 운동신경에서와 같이 환자 운동신경을 보호할 것으로 기대된다. 그럼에도 불구하고 Riluzole이 수명을 3-4 개월 정도 연장시켜주는 미미한 효과를 나타낸 점과 [31], 흥분독성 가설을 기반으로 한 다른 약물들도 전반적으로 성공적인 결과를 보여주지 못한 점은 이러한 접근법의 큰 약점이다. Retigabine 임상 실험을 통해서 K+ 이온채널을 표적하는 것이 Riluzole이나 mexiletine 같이 Na+ 이온채널을 표적하는 것보다 개선될 결과를 보여줄 지는 지켜봐야 할 것이다 [16].

(2) 감소된 신경활성의 재활성

  흥분독성 가설을 기반으로 한 억제성 약물 치료 이외에도 신경을 자극시킴으로서 치료효과를 내는 접근법도 신경퇴행질환에 적용되기 시작했다. 위에서 언급했듯이 알츠하이머 모델 생쥐는 감마진동에서 감소를 나타냈다. 광유전학 기술을 통해 해마 신경세포를 감마진동을 주었을 때 미세아교세포를 통해 아밀로이드 응집이 감소하였다 [29]. 이러한 연구결과를 환자에게 적용하기 위해 GENUS (Gamma ENtrainment Using Sensory stimuli) 장치가 고안되었고, 감각기관 자극을 통해 뇌감마진동을 일으켜 치료효과를 내는 것을 목표로 하고있다 (임상실험 NCT04042922, NCT04055376) [32].
  신경세포의 자극은 희돌기교세포를 통해서도 치료 효과를 낼 가능성이 있다. 생쥐에서 광유전학을 이용하여 대뇌의 운동신경 부위를 자극시켰을 때 수초화를 증가시켰고, 운동기능을 향상시켰다 [33]. 파킨슨병 환자를 대상으로 연구 중인 Deep Brain Stimulation (DBS) 방법도 신경세포를 자극하는 방식인데, 잠재적 메카니즘으로서 뇌진동 조절을 포함한다 [34].
  위에서 설명한 증가된 신경활성의 억제나 감소된 신경활성의 재활성은 서로 배치되는 접근법인데, 이러한 사실은 신경네트워크가 동적이고 복잡하다는 사실을 반영한다. 루게릭병이나 알츠하이머병에서 증가된 운동신경의 활성 증가는 흥분독성의 원인으로서 작용하기도 하지만, 신경활성 증가가 운동신경세포 사멸의 원인이 아니며 [35], 신경세포가 스트레스에 대응하는 적응적 (adaptive) 반응일 수 있다는 연구결과도 있다 [36]. 실제로 AMPA를 루게릭병 모델 생쥐인 SOD1 G93A에 투여해 신경활성을 증가시켰을 때 수명이 연장되었고 반대로 AMPA 수용체를 억제하는 CNQX를 투여했을 때 수명이 감소하여서, 신경활성 증가가 신경퇴행에 유익할 수 있는 증거를 제시하였다 [37].

신경활성 조절의 과제와 전망

  신경퇴행질환 조건에서 신경활성은 변화하며, 질병초기에 발생하기 때문에 루게릭병이나 알츠하이머병에서 진단으로 활용될 수 있다. 질병의 조기 진단과 대처가 중요한데 전기생리측정을 이용한 진단은 PET이나 fMRI과 함께 중요한 진단도구가 될 것이다. 하지만 신경활성이 바이오마커로서 안정적으로 사용되어지기 위해서는 실험 방법 및 조건의 차이에서 발생하는 데이터변동성이 줄어들어야 한다. 또한, 더 많은 환자군에서 검증된 특이성과 민감성 수준이 밝혀져야 하며 다른 임상적 지표들과 상호보완적이어야 할 것이다.
  신경활성을 감소시키든 증가시키든 신경의 기능을 복원하여 신경퇴행질환 치료 효과를 내려는 시도는 현재 임상실험 중에 있다. 신경활성의 항상성과 복잡한 네트워크 때문에 신경퇴행질환 조건이 신경계에 미치는 영향에 대한 이해가 더 필요하지만, 이와 동시에 신경을 비외과적으로 특이적 부위나 회로를 조절할 수 있는 기술이 개발된다면 치료방법으로서의 응용에 한걸음 더 가까이 가게 될 것이다.

** Disclosure

  본 내용은 Bristol Myers Squibb나 그 상품들을 대표하지 않으며, Bristol Myers Squibb에 추구하는 리서치 방향과 관련이 없습니다.

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