서론

  질병을 이해하는 데 있어서 병변이 일어나는 지역의 세포 수준 및 분자 수준의 차이를 분석하는 것은 질병의 발병과 병리현상에 대한 많은 정보를 가져다준다. 하지만, 질병의 병변이 뚜렷한 지역이 아닌 다른 곳에서부터 질병이 유발된다면 질병의 발병과 진행과정을 이해하기 위해선 새로운 접근방법이 요구된다. 한 예로, 퇴행성 신경질환 중의 하나인 파킨슨병의 발병에 대한 가설에는 외부에 노출된 코나 장으로부터 질병이 시작되어 신경세포를 따라 전이되고 중뇌의 흑질 부위에 존재하는 도파민 신경세포 사멸로 이어지는 복잡한 병리기전을 보이는 것으로 제시되었다. 이 글에서는 이러한 신경세포간 전이현상을 통한 파킨슨병의 병리기작에 대해 소개하고 현재 연구 방향에 대해 다루고자 한다.

신경세포간 전이현상

  도파민 신경세포의 점차적인 퇴행과정과 더불어 파킨슨병 환자의 뇌에 보여지는 뚜렷한 병변은 α-Synuclein이란 단백질이 주요성분인 루이소체 (Lewy body)가 신경세포 내부에 침착되는 것이다 [1]. 2000년대 초반 독일의 Heiko Braak 연구팀은 다양한 증상을 가진 110명의 파킨슨병 환자의 post-mortem 조직에서 모든 뇌영역의 루이소체 병변을 관찰하였고, 환자의 증상 정도와 루이소체 병변의 분포도를 비교하였다 [2]. 그 결과, 질병의 진행정도에 따라 루이소체 병변이 퍼져나간다는 가설을 제시하였고, 특히 질병 초기에 루이소체 병변이 외부에 노출되는 코와 연결된 후신경구 (olfactory bulb), 그리고 장과 미주신경을 통해 연결된 연수 (medulla oblongata) 부위에 집중된다는 사실을 보고한다. 이는 파킨슨병의 시작이 도파민 신경세포가 존재하는 중뇌의 흑질 부위가 아니라 코나 장일 수 있음이 제시가 된 것이다. 여기에 더해, 2008년에는 파킨슨병 환자 뇌의 선조체 (Striatum)에 이식된 신경세포에서 루이소체 병변이 발견되며 루이소체가 세포 내에 머무르는 것과 더불어 주변 신경세포로 전이될 수 있다는 증거가 Nature Medicine에 여러 편 실리게 된다 [3]. 특히, α-Synuclein 재조합 단백질을 이용한 preformed fibrils (PFF) 합성과 PFF에 의해 유도되는 세포 및 동물모델을 통해, 신경세포간 전이현상과 그 과정에 대한 실험적인 증거들이 쏟아지게 된다 [4].
   간략히 신경세포간 전이과정에 대해 언급하자면, 첫번째로 α-Synuclein 단백질의 양 증가나 misfolding에 의해 단백질 응축현상이 이루어지며 fibrils을 형성하게 된다. 두번째로 unconventional 분비 (secretion), exosome을 통한 분비 또는 Tunneling nanotube (TNT)라 불리는 세포간 내부 통로를 이용하여 수용세포 (recipient cells)로 fibrils을 전달한다. 그 다음 수용세포는 fibrils들을 세포내이입 (endocytosis)나 특이적 수용체를 이용하여 세포 내부로 분비된 fibrils를 흡수한다. 마지막으로, 세포 내부로 들어온 fibrils들은 리소좀을 거쳐 세포질에서 주변 α-Synuclein의 응축과정을 촉진할 수 있는 초석 (seed)의 역할을 수행하게 되며 새로운 fibrils들을 만들며 병변을 전파하게 된다 (그림 1).

말초신경계와 중추신경계 상호 상관관계

  질병의 병변이 전이될 수 있다는 가설에 대한 증거가 쌓이면서, 파킨슨병이 어디서부터 시작할 것인가에 대한 관심이 더 이목을 끌게 되었다. 그리고, Braak의 가설을 기반으로 중추신경계가 아닌 다른 조직계에서의 변화가 질병의 발병을 초래할 수 있다는 가능성이 꾸준하게 제시된다. 실제 많은 파킨슨병 환자들이 운동 이상이 진행되기 전에 변비, 복부 팽만, 복통 등과 같은 위장 장애를 경험한다 [5]. α-Synuclein 병변 또한 뇌에 특정적이지 않고 여러 조직에서도 관찰이 되며, 심지어 뇌에서 검출되기 전에도 관찰이 된 결과들이 존재한다 [6]. 그 중에서도 장의 표피조직에 존재하는 장내분비세포 (enteroendocrine cells)에서의 α-Synuclein 축적 가능성이 보고되며, 장 내강과 장내 존재하는 장내신경계 (enteric nervous system) 간의 연결고리에 대한 가능성이 제시되었다 [7]. 실험적으로도 설치류 모델을 이용하여 파킨슨병 환자의 뇌추출액이나 α-Synuclein PFF를 장에 주입하여 연수로 전이되는 루이소체를 검출할 수 있게 된다 [8]. 특히, 미주신경이 많이 분포되어 있는 십이지장과 위막에 많은 양의 α-Synuclein PFF를 주입한 모델에서는 연수 부위를 넘어 도파민 신경세포가 존재하는 중뇌의 흑질 부위, 그리고 대뇌피질 및 다양한 뇌 영역에까지 루이소체가 시간에 따라 전이되는 양상을 관찰하게 된다 [9]. 시간에 따른 루이소체 병변의 전이에 맞물려 운동 이상과 인지 기능 장애의 증상이 관찰이 되었으며, 장과 중추신경계를 이어주는 미주신경이 절제된 상황에서는 루이소체의 전이와 행동 증상이 모두 완화되는 것으로 확인되었다 [9]. 이를 통해, 파킨슨병의 장-뇌축 전이 가능성에 무게가 실리게 되며 많은 연구 방향을 이끌게 된다. 후속 연구에서는 장에서부터 뇌로의 전이 방향 외에도 뇌에서부터 장으로의 양방향 전이 결과도 관찰되며 [10], 장 이외에도 심장과 같은 다른 조직에도 전이 가능성이 보고되고 있다.
전이의 방향보다 더 중요한 부분은 과연 장과 같은 환경에서 어떻게 질병이 시작할 것인가에 대한 질문이다. 그리고 이러한 질문에 대해 가장 주목을 받고 있는 연구주제는 바로 장내 미생물과의 상호작용이다. 이미 많은 연구진에 의해 파킨슨병 환자의 장내 미생물들이 동정되고 있으며, 장내 미생물들이 분비하는 여러 활성 물질들에 의한 파킨슨병 유발 가능성에 대해 연구가 진행되고 있다. 장내 미생물의 분포 변화 및 분비된 물질과 파킨슨병 유발 간의 통계적인 유의미성은 발견되고 있지만, 뚜렷한 작동기전을 밝히는 데 까지는 시간이 걸릴 것으로 예상된다. 그럼에도 불구하고, 장내 미생물이 분비하는 짧은사슬지방산 (short-chain fatty acid)이 돌연변이 α-Synuclein (A53T)을 발현하는 마우스의 뇌에 신경염증을 증가시키고, α-Synuclein을 더욱 응축시키는 것으로 밝혀지기도 했다 [11]. 직접적인 상호관계에 대해선 더 많은 연구들이 필요하겠지만, 파킨슨병의 발병과 병리기작에서 장내 미생물이 차지하는 비중이 어느 정도 있을 것으로 기대되고 있는 실정이다.

신경세포간 전이의 특이적 민감성

  파킨슨병을 포함한 여러 퇴행성 신경질환들의 특징 중 하나는 각각의 질환들마다 특이적으로 특정 영역의 신경세포가 사멸되는 것이다. 파킨슨병에서는 중뇌의 흑질 부위에 존재하는 도파민 신경세포를 포함해 길고 얇은 축삭을 가진 신경세포의 하위집단이 특히 사멸에 취약하다는 것이 보고되어 있다 [12]. 신경세포간 전이과정에서도 루이소체의 침착에 민감한 신경세포가 있으며, 두꺼운 수초를 가진 신경세포는 루이소체에 내성을 보이기도 한다 [13]. 다시 말해, 신경세포간에 시냅스를 통해 연결되어 있다 하더라도 α-Synuclein fibrils 전이가 모든 신경세포에서 관찰되는 것은 아니다. 흥미롭게도, 대뇌피질 루이소체 병리는 신피질의 모든 층에 영향을 미쳤지만, 사후 분석에서 루이소체 병리는 특히 피질 5층과 6층에서 가장 두드러져 보였다 [14]. 이러한 신경세포 전이간 특이적 민감성에 대한 연구는 내재적 요인에 의한 α-Synuclein fibrils 조절과정 및 분비와 흡수과정의 차이를 확인하는 방향으로 진행되고 있으며, 주변 교세포의 활성 정도와 역할에 의한 외재적 요인에도 연구가 집중되고 있다.
  신경세포간 전이현상의 중요한 특징 중 하나는 prion-like transmission으로 지칭되는 내재적 단백질의 필요성이다. 파킨슨병을 예로 들어 설명하면, α-Synuclein fibrils이 신경세포내 내재적 α-Synuclein과 결합하여 병적 α-Synuclein의 전환을 유도하여 새로이 응집체를 형성하는 것이다 [9]. 그러면서 다시 다음 신경세포로 전이되어 이러한 과정을 반복하며 병변을 전파하는 것으로 제시되고 있다. 이 전이과정에서 중요한 부분은 바로 신경세포 내 존재하는 단백질 자체를 이용하는 것이다. 이런 이유로, 실험동물 전이모델 마우스에서 신경세포 내에 α-Synuclein 유전자 (SNCA)를 knock-out 시키게 되면 루이소체 병변이 전혀 관찰되지 않게 된다 (그림 2).

  다시 말해, fibrils 자체가 이동하면서 병변을 전파하는 것이 아니라, 신경세포 내에 있는 α-Synuclein과의 결합을 통해 새로운 루이소체를 만들면서 전파된다는 것이다. 이런 이유로, fibrils에 형광표지를 달아 실시간으로 신경세포간 전이과정을 관찰하는 것은 한 두개의 시냅스 연결이 된 신경세포를 추적하는 것은 가능하지만, 그 이상은 관찰이 어렵게 된다. 하지만, Nanobody를 이용해 새롭게 형성되는 루이소체를 표지할 수 있다면, 이러한 한계를 극복하여 실시간으로 개체 내 전이과정을 관찰할 수 있을 것으로 기대되고 있다.
  신경세포 내 α-Synuclein 양이 전이과정에서 중요한 요소이기 때문에, α-Synuclein 단백질의 분해과정에 관여하는 리소좀의 기능 또한 중요한 연구방향이 된다. 특히, 파킨슨병 유발 유전적 위험인자들 중에는 리소좀 기능과 관련되는 단백질들이 많이 포함되어 있다 [15]. 리소좀은 세포 내 대표적인 이화작용을 수행하는 기관이며, 세포외물질이 흡수된 후에는 수송을 통해 리소좀에 도달하게 된다. 이외에도 리소좀은 리소좀 내 칼슘농도에 의해 조절되는 세포외방출 (lysosomal exocytosis)을 통해 리소좀 내 물질들을 세포 밖으로 분비하는 기능을 수행한다 [16]. 다시 말해, 리소좀은 신경세포간 전이과정의 모든 과정에 관여할 가능성이 있으며, 리소좀의 기능이상으로 인해 fibrils의 축적, 세포외분비 증가 등 다양한 측면에서 루이소체의 전파에 기여할 것으로 보인다.

맺음말

  우리 몸의 기관들은 분업화를 통해 효율적으로 생체 내 기능을 수행한다. 서로 다른 기관들은 독립적으로 분리되어 자신들의 기능을 수행하지만 혈관과 신경계를 통해 서로 연결되어 한 개체의 복잡한 시스템을 구축하게 된다. 이러한 복잡한 시스템에 의해 질병의 발현도 한 곳에서의 문제만이 아닌 연결된 모든 기관에서의 변화를 유도할 수 있다. 뚜렷한 바이오마커가 존재하지 않기 때문에 증상의 발현 정도가 낮은 질병 초기에는 파킨슨병의 유발 여부를 확인하는 것은 어려운 일이고, 신경세포의 사멸이 진행된다면 다시 그 수를 늘려주지 않는 이상 증상을 회복하기도 어렵다. 아직 신경세포간 전이현상에 대한 이해가 완벽히 이루어지진 않았지만, 추후 연구들을 통해 장내 미생물과 파킨슨병 발병에 대한 기초자료와 전이과정을 효율적으로 조절할 수 있는 방법이 구축되기를 바라며 글을 마친다.

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