흔히 세포사멸하면 아직도 많은 분들이 apoptosis만을 programmed cell death로 생각하며, 이 외에의 세포사멸은 모두 비특이적으로 발생하는 세포괴사(necrosis)로 이해하기도 한다. 다양한 종류의 세포사멸 경로가 밝혀짐에 따라 최근에는 세포사멸을 크게 Regulated Cell Death (RCD)와 Accidental Cell Death로 구별하도록 권고한다[1]. RCD는 특정한 조절 분자들을 지니고 있으며, 따라서 유전적 조절 또는 약물 개입을 통해 세포사멸을 조절할 수 있는 세포사멸로 규정된다. Programmed Cell Death (PCD)는 RCD의 한 범주로서, 세포 외부의 요인 없이 세포가 스스로 가동할 수 있는 세포사멸로 제한하며, 주로 발생이나 조직의 재생 등의 생리적인 프로그램을 관장한다. PCD는 아니더라도 다양한 자연적 또는 인위적 스트레스에 의해 발생하지만, 특정 경로에 의해 유도되는 세포사멸들도 존재하며, 이들 모두 RCD에 포함한다. 약 10-20년간 많은 연구들을 통해 necroptosis, pyroptosis, ferroptosis, Entosis, NETosis 등의 다양한 세포사멸 경로가 발굴 되었다[2]. 이렇게 다양한 세포사멸의 경로를 가지게 된 배경에는 여러가지 이유가 있겠지만, 아마도 병원균과의 상호작용이나 다양한 환경에 대한 적응을 통해 여러가지 세포사멸 기전으로 진화한 것으로 보이며, 다양한 신호전달경로가 있듯이 각각의 세포사멸 경로도 하나의 신호전달경로로 이해해도 무방하다.
세포의 죽음은 궁극적으로 조직 손상 및 개체의 죽음을 야기하므로 매우 중요한 것은 사실이나, 혹자는 세포사멸은 세포의 항상성의 균열의 결과 일뿐, 이에 대한 근본적인 원인이 더 중요하다고 말할 수 있을 것이다. 실제로, 세포사멸은 많은 경우 대사, 유전체 불안정, 신호전달이상에 의해 유도되며, 단지 세포를 살리는 것 만으로 세포의 기능을 회복하지 못하기도 한다. 그러나, 세포사멸 저해제나 특정 유전자 변형 마우스에서 질환을 예방하는 경우들이 많이 존재하며, 이는 질환에서 세포사멸의 중요성을 제시한다. 예들 들어, apoptosis로 죽은 세포들이 제대로 제거되지 않거나, necroptosis나 pyrotosis와 같은 세포사멸이 발생할 경우, 세포 내부의 손상연관분자패턴(Damage-associated molecular pattern; DAMP)이 세포 밖으로 유출되어, 2차 세포사멸이 유도되는데, 이는 조직의 심각한 염증을 유발하게 된다[2]. 따라서, 최근에는 항상성의 이상으로부터 발생하는 1차 세포사멸 보다, 2차 세포사멸이 실제 질환에 더 큰 영향을 미칠 것이라는 논의도 활발하다. 실제로 조직 내에서는 다양한 종류의 세포사멸이 동시에 관찰되기도 하며, 따라서 조직에서 보이는 caspase-3나 TUNEL 의 활성도를 apoptosis의 마커로 단정하지 않는다.
세포사멸의 한 가지 중요한 점은 세포의 죽음이 조직 손상이나 개채의 죽음과 꼭 일치하는 것은 아니다라는 것이다. 대표적으로는 암과 같이 세포가 죽지 않아서 개체의 죽음을 야기할 수 있는 질병이 있다. 또한, 병원균에 대한 숙주의 방어기전에서 pyrotosis나 necroptosis는 숙주에게 유리한 측면이 있다. 따라서, 이러한 세포사멸은 주로 감염에 반응하여, TNFR, IL-R, TLR 등의 활성화를 통해 유도되며, 세포가 죽는 것뿐만 아니라 DAMP를 외부로 방출하는 것이 중요한 이벤트이다. 특히, necroptosis는 죽어가는 세포임에도 불구하고, 빠르게 염증관련 전사인자를 활성화 시킴으로써, 세포 외부로 최대한 많은 DAMP를 방출하도록 한다[3]. 이러한, DAMP들은 이웃 세포의 염증반응을 촉진함으로써, 개체가 감염에 대응하도록 한다. 따라서, apoptosis로 죽는 것은 감염 상황에서 세포가 조용히 제거되는 기전이며, necroptosis와 pyroptosis는 자신의 죽음을 알림으로서 숙주의 면역을 돕는 기전으로 이해하기도 한다. 하지만, 감염시에도 지나친 세포사멸은 조직의 손상 등을 야기하여 궁극적으로 개체에 불리하게 작용할 수도 있으며, 다양한 감염시 세포사멸 기전들의 역할들에 대한 연구가 현재 활발히 진행되고 있다.
페롭토시스(Ferroptosis)는 ferrous (Fe2+) 의존성 세포사멸이라는 의미로 비교적 최근에 명명된 세포사멸이다[4]. 페롭토시스의 가장 중요한 특징은 세포막의 과도한 지질과산화(lipid peroxidation)의 축적이며, 지질과산화는 유리 라디칼 연쇄 반응(Free radical chain reaction)을 통해 지질 활성산소(lipid ROS)를 발생시켜 세포막을 직접 파괴함으로써 세포사멸을 유도한다(그림 1A) [5]. 불포화지방산은 lipoxygenase (LOX)에 의한 촉매반응이나 유리 라디칼에 의한 비효소성 반응에 의해 쉽게 과산화될 수 있다. 특히, 정상환경에서도 세포막에 불포화지방산은 계속적으로 산화 되지만, Glutathione Peroxidase 4 (GPX4)라는 효소가 GSH를 산화시키며, 동시에 지질과산화를 지질알콜(lipid alcohol)로 환원시킴으로써 세포 내 지질과산화의 축적을 억제하고, 세포가 살아갈 수 있게 한다(그림 1B). 따라서, 대부분의 세포에서 GPX4를 저해하거나 GSH이 결핍되면 지질과산화가 축적되어 페롭토시스가 유도된다(세포에 따라 GSH의 결핍이 성장을 억제할 뿐, 세포사멸로 이어지지 않는 경우도 있다). 아쉽게도 페롭토시스는 기존의 세포사멸과 공유하는 특성이 많지 않으며, 주로 대사경로와 ROS 기전에 의해 좌우되며, 뚜렷한 신호전달경로나 분자마커가 제시되지 않고 있다. 본 논단에서는 페롭토시스에 대한 간단한 역사와 관련된 질환을 간단히 소개하고, 불포화지방산 대사가 어떻게 페롭토시스에 중요한 역할을 하는지 자세히 논의하고자 한다. 또한, 일반적인 세포배양배지 및 동물모델의 사료의 지방산의 비율이 인체의 환경과 다소 다른 문제를 제기하며, 이에 따라 페롭토시스 뿐만 아니라 다양한 생명현상에서 불포화지방산의 중요한 기능을 고려할 때, 실험 모델에서 지질 조성에 대한 고민이 필요함을 제안하고자 한다.
페롭토시스 연구는 Ras 특이적 항암제로 개발 된 대표 약물 Erastin과 RSL3를 연구 하던 중에 이 약물들이 철분을 의존성 지질과산화에 의한 세포사멸을 유도하는 것으로 밝혀지면서 시작되었다[6]. 이 두 약물은 Stockwell 교수 팀에 의해 2003년과 2008년에 발굴되었지만, erastin의 타겟이 system xc- 라는 것을 알아내고 페롭토시스 특이적 저해제 ferrostatin-1을 개발함으로써 2012년 cell에 발표한 논문에서 erastin이 유도하는 세포사멸을 ferroptosis라고 처음 제시하였다[4]. 또한, 2014년 발표된 후속 논문을 통해 RSL3의 타겟이 GPX4라는 것을 밝히게 되었다[7]. 이와 별도로 GPX4는 PHGPx (Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase)로서 오래 전부터 인지질의 과산화를 억제하는 것으로 알려져 있었으며, GPX4 결손 쥐들이 E7.5에서 죽는 결과들이 2003년 보고 될 만큼, 중요한 GPX로 생각되고 있었지만, GPX4와 lipid peroxidation이 항산화반응에 관여할 뿐 세포사멸을 직접 유도하는지는 알지 못했었다.
2008년 Marcus Conrad 그룹에서는 inducible GPX4 KO 마우스를 제작하여, GPX4의 결핍이 직접 지질과산화에 의한 세포사멸을 유도함을 확인하고, 뇌 특이적 KO 마우스에서 신경퇴행 현상을 발견함으로써 지질과산화에 의한 세포사멸이라는 것을 처음으로 보고하였다[8]. 재미있는 사실은 Erastin과 RSL3의 타겟이 대규모 스크리닝을 통해 발견된 것이 아니란 점이다. Erastin과 유사한 약물을 발굴하던 중 sulfasalazine도 지질과산화에 의한 세포사멸을 유도한다는 점에 착안하여 sulfasalazine의 타겟인 system xc-를 erastin이 타겟하는 지 검증하여 증명하였고, RSL3도 기존 연구를 착안하여 GPX4가 타겟임을 밝히게 되었다. 그럼에도, 이후에 밝혀진 다양한 RSL3 저해제, RSL3, ML210, ML162, PACMA31 모두 GPX4의 활성에 필수적인 셀레노시스테인(Selenosystein; 21번째 아미노산으로 분류되며 시스테인의 황이 셀레늄으로 치환되어 있다) 잔기와 공유결합을 하여 기능을 저해하며, 이는 웨스턴 블랏으로도 쉽게 구별 가능하다.
Ferroptosis를 유도되는 경로는 다양하겠지만, 직접 유도할 수 있는 약물들은 크게 class I FINs (Ferroptosis INducing agents) (system xc-를 차단하는 약물들로 처음 발견된 Erastin, Sulfasalazine, Sorafenib 등이 있다)과 class II FINs (GPX4를 직접 타겟으로 하는 RSL3, ML210, ML162 등)으로 분류한다(그림 2). 참고로, GSH은 세 개의 아미노산 Glycine-Cysteine-Glutamate으로 구성되어 있으며, 세포 내 제한적으로 존재하는 시스테인이 세포 내 GSH의 양에 가장 중요한 역할을 한다. System xc-는 cystine-glutamate antiporter이며 시스테인 (Cys)의 산화된 이량체(dimer)인 cystine (Cys-Cys)의 형태로 세포 내로 유입시킨다. 따라서, system xc-를 차단하면, 세포 내 시스테인 및 GSH의 결핍을 유도하여 페롭토시스를 유도하게 된다(그림 2). 또한, 세포 배지에서 시스테인을 제거하거나 과량의 glutamate를 첨가하게 되면, 페롭토시스가 유도된다. GSH 결핍으로 유도되는 페롭토시스는 비교적 느린 반응으로 이해되며, 주로 미토콘드리아의 전자전달계를 통한 유리 라디칼의 공급이 필수적인 반면, GPX4 저해제들은 미토콘드리아의 도움 없이 세포막의 소량의 유리 라디칼을 재사용하여 매우 빠르게 페롭토시스를 유도할 수 있으며, 따라서 미토콘드리아가 제거된 세포에서도 페롭토시스를 유도할 수 있다[9].
Ferroptosis를 조절하는 다양한 인자들이 발굴되었지만, 공통적으로 적용할 수 인자는 아직 많지 않다. 예를 들어, 특정 상황(context)에서 p53은 페롭토시스에 중요한 역할을 하기도 하지만, p53이 결손되거나 불활성화되어 있는 많은 암세포에서 페롭토시스가 잘 발생한다는 점에서 필수적인 인자는 아닐 수 있다. 가장 보편적이고 중요한 인자로는 대표적인 항산화 전사인자로 잘 알려진 NRF2이며, 철분 대사나 GSH 합성/대사에 대부분 효소의 발현을 관장하기 때문에 페롭토시스에서도 가장 중요한 억제인자로 생각되고 있다[10].
이 외에도 최근 밝혀진 FSP1 단백질이 페롭토시스 반응에 매우 중요한 것으로 보인다. 비타민 E나 CoQ10은 직접 지질과산화라디컬을 중화할 수 있다고 알려졌으며, 따라서 실제 생체 내에서 역할을 하는 페롭토시스 저해제로 생각되었다. 최근 연구에서, 한번 사용된 reduced CoQ10 (CoQ10H2)은 산화되어 불활성화되기 때문에, 다시 환원시키는 효소인 AIFM2의 발현이 CoQ10의 재사용을 통해 페롭토시스 억제에 중요한 역할을 함을 발견하였다[11,12](그림 2). 이 효소는 주로 미토콘드리아에서 작용하는 것으로 알려졌지만, 최근 연구에서는 원형질막(plasma membrane)에도 존재하며, 최종적으로 세포막의 균열을 억제하는 것으로 보고하고, 이름을 FSP1 (Ferroptosis Suppressor Protein 1)으로 재명명하였다[11,12]. 유사하게, 최근 미토콘드리아에 존재하는 CoQ10 환원효소 DHODH가 페롭토시스를 억제한다고 보고 되었다[13].
페롭토시스 연구 초기에는 기존에 활성산소에 의한 손상으로 생각되는 질환 모델에서 실제 지질과산화가 중요한 역할을 할 것이라는 생각으로 신장, 간, 심장의 허혈-재관류 손상(ischemia-reperfusion injury; IRI) 모델에서 페롭토시스 특이적 저해제인 Ferrostatin-1, Liproxstain-1와 철 킬레이터인 Desferoxamine (DFO), dexrazoxane (DXZ)를 이용하여 검증하였다[14-16]. 또한, 최근 항암제에 의한 심근병증 모델에서 Ferrostatin-1이 개선효과를 보이는 논문도 발표되었다[17]. 뿐만 아니라, 뇌질환, 간질환, 동맥경화 등의 모델에서도 저해제들의 효과를 보이는 논문들이 일부분 발표되었지만, 아직까지 뚜렷한 모델로 제시되지는 않고 있다[18,19].
반대로 페롭토시스가 특정 약물에 의해서만 관찰되는 세포사멸로 이해되어 많은 연구자들의 관심을 불러 일으키지는 않았다. 2017년 발표된 논문에서 암세포의 전사체, 약물 반응성 데이터, 약물 전사체 데이터 등의 통합분석을 통해 중간엽 형질의 암세포들이 페롭토시스 유도제에 가장 민감하게 반응함을 밝혀내었고, 이 외에 항암제에 살아남은 세포(persister cell) 모델에서도 페롭토시스에는 오히려 민감해 진다는 연구결과와 함께 많은 관심을 일으켰다[20,21]. 이 외에도 방사선치료나 면역항암제에 의한 작용에 페롭토시스가 관여한다는 보고들이 최근 발표되면서, 항암치료에도 중요한 요소로 고려되고 있다[22,23].
페롭토시스가 유도되는 핵심 이벤트는 세포막에 존재하는 불포화지방산의 과산화이다. 아라키돈산(Arachidonic Acid, AA, C20:4)은 COX1/2나 LOX 효소에 의해 쉽게 산화되어 염증반응을 유도하는 프로스타글란딘 E2(PGE2)나 류코트리엔(Leukotriene)을 합성하기 때문에 염증 관련 중요한 불포화지방산으로 알려져 있다. 지질체(Lipidome) 분석을 통해 페롭토시스가 유도 될 때 다양한 인지질 중 특히 포스파디딜에탄올아민(Phosphatidylenthanolamine, PE)에 결합되어 있는 AA 또는 아드렌산(Adrenic Acid, AdA, C22:4)의 과산화가 축적되어 있음을 확인하였고, 이들이 페롭토시스를 유도함을 밝혀냈다(그림 3). 유리 지방산(Free Fatty Acid)에도 산화가 발생하지만, 페롭스시스에서는 인지질에 결합된 지방산에 과산화가 발생하여 직접 세포막을 파괴하는 것이 중요한 현상이다. 따라서, AA나 AdA를 PE와 연결하는 데 관여하는 효소인 ACSL4나 LPCAT3가 페롭토시스 유도에 필수적인 인자이며(그림 3), 이들은 다양한 CRISPR 스크리닝 등에 의해 검증되었다[24,25].
AA가 어떻게 세포막으로 삽입되고 산화 되는지에 대한 연구들이 주로 수행되었지만, 세포내 AA가 어디로부터 유래 했는지에 대한 연구는 많이 이뤄지지 않았다. 참고로, 동물세포는 흔히 말하는 지질 생합성(de novo lipid synthesis) 경로를 통해 포화지방산과 단일불포화지방산(Monounsaturated fatty acid; MUFA)만을 합성할 수 있으며, Δ9과 Δ12 지방산 불포화효소(desaturase)의 결핍으로 인해 ω-3와 ω-6 지방산을 합성할 수 없다(그림 3). 그럼에도 불구하고, 지질 생합성 경로의 변화와 PUFA의 변화가 동시에 관찰되기 때문에, 많은 문헌에서 MUFA에서 PUFA를 합성할 수 있는 것으로 묘사하는 오류를 범하기도 한다[26,27]. 하지만, ω-6 PUFA인 반드시 AA는 필수지방산인 리놀렌산(Linoleic acid, LA, C18:2)로부터 합성 되어야 한다(그림 3). 대부분 식이지방에는 LA가 풍부하며 주로 간에서 LA로부터 다양한 지방산을 합성하여 혈액을 통해 모든 세포에게 공급한다. 특히, 간세포, 지방세포, 신경세포를 제외한 대부분의 정상세포에서 지질생합성과 불포화지방산의 생합성은 활발하지 않기 때문에 아마도 AA는 혈액으로부터 공급받을 것이라고 생각된다. 하지만, 암세포는 지질 생합성뿐만 아니라 불포화지방산 생합성도 활발한 것으로 보인다. 최근 본 연구팀의 결과에서, 불포지방산 합성에 필요한 효소들이 대부분의 암에서 높게 발현하는 반면, 장형(intestinal-type) 위암 세포에서 합성효소의 발현이 DNA 메틸화에 의해 억제되어 있음을 발견하였고, 이에 따라 AA를 포함한 불포화지방산 합성이 이루어지지 않는 다는 것을 지질체 분석과 동위원소 추적(Isotope tracing) 분석을 통해 확인하였다[28]. 결과적으로 장형 위암세포에는 PE-AA와 PE-AdA가 낮은 수준으로 유지하게 되어 페롭토시스에 저항성을 갖는 것을 확인하였으며, 따라서 많은 암세포에서 불포화지방산 생합성경로를 통한 AA의 공급이 페롭토시스에 필수적임을 시사한다.
한편, 지방산은 CD36나 FATP 수송체를 통해 세포 내로 유입되거나, LDLR을 통해 LDL의 형태로 들어오거나, 지방산결합단백질(FABP)들을 통해 유입이 촉진된다(그림 3). 따라서, 세포가 AA를 직접 흡수하는 경로도 페롭토시스에 중요하다는 연구 결과들이 다수 있다. CD36은 포화지방산과 불포화지방산 모두 세포내로 유입하는 수송체이지만, 최근 연구에서 CD36의 발현은 T 세포의 페롭토시스를 유도함으로써, T 세포에 의한 암세포사멸 기능을 망가뜨린다고 제시했다[29]. 하지만, 이 연구에서는 T 세포 특이적 CD36 KO 모델을 사용함으로써, 페롭토시스가 암세포에 미치는 영향은 고려되지 않았다. 또 다른 연구에서는 항PD-1 항체를 처리하였을 때, 암세포의 지질과산화가 증가함을 확인하고, 페롭토시스 저해제가 항PD-1의 기능을 억제함을 통해, 페롭토시스가 면역항암작용에 기여한다고 제시하였다[23]. 또한, 후속연구에서 페롭포시스에 필수적인 ACSL4를 제거한 세포를 면역적격(immunocompetent) 마우스에 이식했을 때, 암의 성장이 매우 빠르다는 현상을 통해 종양면역이 ACSL4 의존성 페롭토시스를 통해 암세포 성장을 억제하고 있음을 시사했다[30]. 뿐만 아니라 인터페론-감마가 ACSL4의 발현을 촉진시켜 세포 외부로부터 흡수된 AA를 사용하여 페롭토시스를 촉진하였으며, 동물모델에서 AA의 보충 만으로 항PD-1 항체의 효능을 증진시킬 수 있다고 제시하였다[30]. 지질체 분석과 동위원소 추적 분석을 통해 세포 모델에서 AA가 인지질에 삽입되어 산화가 되는 것을 증명하였지만, AA가 전반적인 염증에 기여하였을 가능성을 배제하지 못하는 한계가 있다.
이와 같은 논의는 실제 조직환경 및 암미세환경에서 지질의 분포가 어떠한지에 따라 페롭토시스의 반응성이 크게 달라질 수 있음을 시사한다. 실제 인간의 혈청(serum)이나 혈장(plasma)에는 ω-6인 리놀렌산(LA)가 매우 풍부하며, 포화지방산인 팔미탐산(Palmitate, PA, C16:0)과 MUFA인 올레산(Oleic Acid, OA, C18:1)도 많은 양이 존재한다. 또한, AA도 어느 정도 존재하지만 ω-3 지방산들은 상대적으로 매우 적은 양만이 존재한다. 반면, 우리가 주로 사용하는 FBS에는 유난히 LA가 매우 적게 존재하며, 따라서 실제 환경에서는 LA를 통한 불포화지방산 생합성 의존성이 더 클 수 있다[31]. 이러한 이유로 정상조직이나 암조직과 비교하여 FBS에서 배양한 암세포주 내의 불포화지방산의 함량이 전반적으로 낮게 측정된다. 여러 연구들에서 세포주에 소량의 AA 공급 만으로 페롭토시스 반응성을 높인 것을 볼때, 실제 생체 조건에서는 페롭토시스의 반응성이 더 높을 가능성이 있다[28,30]. 따라서, 페롭토시스 연구뿐만 아니라 불포화지방산 관련 연구에서, 인간 혈청을 사용하는 것이 가장 이상적이나, FBS에 LA를 추가 하거나 불포화지방산 합성이 결여된 세포에서는 AA를 추가하는 것이 인위적인 것이 아닌 오히려 생리적인 조건에 가까운 모델이 될 수 있다.
이러한 문제는 동물모델에도 적용해 볼 수 있다. 최근 마우스나 랫드 모델에 주로 사용되는 표준 식이는 AIN-93G이며 기존 식이인 AIN-76A와 비교하여 여러 조성의 차이를 보이지만, 특히 옥수수기름(Corn oil) 대신 ω-6 불포화지방산 LA가 풍부한 콩기름(Soybean oil)을 사용한 것이 특징이다[32]. AA는 식물에서는 합성되지 않기 때문에 대부분 식물성 지방을 사용한 동물모델의 식이에는 AA를 포함하지 않는 다는 점이다. 물론, 마우스의 혈액에 AA가 풍부한 것으로 관찰되는데, 아마도 간에서 LA를 이용하여 AA를 합성하여 혈액으로 공급한 것으로 보인다[33]. 그럼에도 불구하고, AA가 풍부한 고기, 생선, 계란 등을 섭취하는 사람의 질환을 연구하는 데에는 분명한 차이가 있을 것으로 생각된다.
불포화지방산의 생합성 자체는 지질 생합성경로에 영향을 받지 않지만, 포도당 결핍 모델 등에서 불포화지방산을 포함한 전체 지질 재배선(Lipid rewiring)이 관찰되며, 페롭토시스 반응성에 영향을 미치기도 한다[34,35]. 또한, 최근 연구 결과에서 칼로리 제한(calorie restriction) 식이를 한 마우스에서 이종이식 종양의 성장이 현저히 감소되었으며, 항암효과가 있다고 알려진 케톤식이(Ketogenic Diet) 모델에서는 칼로리 제한과 같은 낮은 칼로리를 공급했음에도 항암효과를 관찰하지 못하였다[36]. 대사체 및 지질체 분석을 통해 이러한 식이 조성의 차이가 궁극적으로 암미세환경과 암세포의 지질대사의 재편성(reprogramming)을 유도하였으며, 그 중 포화지방산의 증가와 단일불포화지방산의 감소가 항암효과를 유도하였다고 설명하였다. 실제로 불포화지방산의 변화도 관찰되었지만, 이에 대해서는 자세히 분석하지 않았다. 또한, 다른 지방산 조성을 보이는 콩기름과 팜유(Palm Oil)를 사용한 고지방 칼로리제한 모델을 통해 제안된 가설을 검증하였다.
이렇든 최근 대사연구에서 식이에 따른 대사체/지질체 연구가 활발하며, 특히 세포 외부의 대사환경에 대한 관심도 증가하고 있다. 특히, 암미세환경에서는 다양한 면역세포와 정상세포의 상호작용으로 인해 혈액과 다른 대사환경을 보인다는 연구들이 다수 있으며 이에 따라 최근 종양간질액(Tumor interstitial fluid)이나 조직간질액에서 대사체/지질체 분석이 이뤄지고 있으며, 앞으로 다양한 모델에서 식이/대사환경/세포의 대사에 대한 통합적인 연구가 필요할 것이다.
페롭토시스는 비교적 최근에 발견된 세포사멸이지만, 단일 약물로서 효과적으로 암을 죽일 수 있다는 장점과 최근 면역항암제와의 관련성으로 새로운 항암제로 기대받고 있다. 또한, 다양한 퇴행성질환이나 대사질환에서 중요한 역할을 한다는 연구 결과들이 제시되고 있다. 아직까지 뚜렷한 마커들이 제시되지 않았기에, 많은 조절작용에 대한 연구가 활발히 진행 중이며, 동시에 암과 다양한 질환의 치료제로서의 가능성에 대한 연구가 진행 중이다. 비록, 항암제 내성암에 좋은 전략이기도 하지만, 정상조직의 민감도를 고려할 때, 암특이적 페롭토시스 유도 방법이 필수적으로 보인다. 또한, 불포화지방산이 페롭토시스의 반응에 중요한 역할을 하기에, 세포모델 연구뿐만 아니라 동물모델 연구에서 다양한 대사 환경에 따라 다른 반응을 보일 수 있으며, 이에 대한 더 자세한 연구가 실제 생리적 환경에서 페롭토시스가 암과 다양한 질환에 미치는 영향을 규명하고, 이에 대한 치료제를 개발하는 데에 필수적인 역할을 할 것으로 생각된다.
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성균관대학교 식품생명공학과, 학사
성균관대학교 식품생명공학과, 석사
성균관대학교 식품생명공학과, 박사
연세대학교 생화학과 박사 후 연구원
한국생명공학연구원 대사제어연구센터, 전임연구원/선임연구원
