[서론]

  1986년 anti-CD3 항체 muromonab이 처음 의약시장에 도입된 후 2021년 100번째 항체치료제가 FDA 에 승인되었다. 2010년대 중반에 50번째 항체치료제가 허가된 타임라인을 감안하면, 최근 10년 이내에 항체치료제 개발이 급격히 증가되었음을 알 수 있다. 항체(immunoglobulin)는 적응면역계(adaptive immunity)에 속한 B세포가 분화 및 성숙하여 분비하는 물질로, 표적에 대한 높은 결합력, 체내 안정성, 긴 반감기 등의 특성을 갖는 대표적인 바이오의약품이다. 승인된 대부분의 항체치료제는 하나의 표적을 인지하는 단일표적(mono-specific) 항체이며, 혈관신생인자, 암세포 표면 수용체, T세포 활성 억제 면역관문(immune-checkpoint) 분자 등을 표적하여 치료효능을 나타낸다. 하지만 암과 같이 복잡한 병인기전을 갖는 질환에서 단일표적 기반 치료 효능의 한계로 인해, 최근 이중항체(bispecific antibodies)를 포함하는 다중항체(multi-specific antibodies) 연구개발이 활발히 이뤄지고 있다[1]. 다중항체는 동일 표적 또는 서로 다른 표적에 대한 두 개 이상의 epitope에 결합하여, 표적들에 의해 유도되는 암세포 성장을 억제하거나 T세포와 같은 면역세포를 암세포에 접합시켜 사멸을 유도하는 기전으로 작동한다[2,3]. 현재까지 누적 320건 이상의 이중항체 치료제가 글로벌 임상시험에 등록되었고, 항암 이중항체 가운데 약 50% 가 T세포를 암세포에 부착시키는 치료 기전을 가지고 있다[1,3]. 이 글에서는 T세포를 보다 효과적으로 활성화시켜 항암효능을 극대화시키기 위한 전략 중 삼중항체(trispecific antibodies)를 활용한 최근의 연구 논문을 소개하고자 한다.

✓ [co-stimulatory molecule 매개의 Trispecific T cell engager]

  T세포 부착 이중항체(bispecific T-cell engager; BiTE)들은 암세포 항원(tumor-associated antigen; TAA) 표적 항체와 T세포 활성을 위한 anti-CD3 항체가 결합된 형태로서, 암세포에 T세포 부착을 유도하고 TCR(T-cell receptor)-CD3 complex 를 활성화시켜 perforin, granzyme B 등의 분비를 통해 암세포를 사멸시킨다(그림 1). 이러한 BiTE는 임상적으로 유의미한 항암효능을 나타내고 있지만, T세포의 survival 및 proliferation 을 직접적으로 유도하지 못하는 한계가 있다. T세포 표면에는 효과적인 면역 반응에 필요한 여러 가지의 co-stimulatory molecules 들이 존재하고 있으며, 대표적으로 CD28, 4-1BB, OX40 등이 있다[4]. 이들은 APC(antigen-presenting cells) 등에 존재하는 각각의 counterpart molecule 들과 상호작용을 통해 T세포의 활성, 증식, 그리고 생존을 유도하며, 공동 자극 반응 없이 TCR을 통한 활성화가 지속될 경우, T세포는 무력(anergy) 또는 탈진(exhaustion) 상태가 되어 apoptosis 가 유발된다. 이러한 기전을 바탕으로, 2020년 Sanofi 연구팀은 다발성골수종 표적 anti-CD38 항체 및 T세포 결합 anti-CD3/anti-CD28 항체를 활용한 삼중항체(CD38xCD3xCD28) 개발 연구 결과를 보고했다(그림 1)[5]. CD38xCD3xCD28 삼중항체는 central memory CD4+, CD8+, 그리고 helper T세포(TH1)의 활성을 효과적으로 촉진하여, 기존의 CD3 기반의 이중항체(CD38xCD3)보다 뛰어난 T세포 활성을 나타내었고 T세포 매개 암세포 사멸을 증진시켰다. 삼중항체에 의한 CD28 공동활성화는 CD38xCD3 또는 CD38xCD28 이중항체 대비 CD4+ 및 CD8+ T세포에서 anti-apoptotic protein 인 Bcl-xL 의 발현을 효과적으로 유도하여 T세포의 apoptosis 를 억제하고 증식을 유도하였다.

  동일 연구팀은 혈액암 뿐 아니라 고형암에서 삼중항체의 활용 가능성을 평가하였고, 올해 초 유방암 표적 anti-HER2 항체를 활용한 삼중항체(HER2xCD3xCD28)에 대한 연구결과를 추가적으로 보고했다[6]. HER2xCD3 또는 HER2xCD28 이중항체 대비 HER2xCD3xCD28 삼중항체는 T세포주 모델에서 IL2의 발현과 NF-κB signaling 을 유의적으로 증진하여 T세포 활성을 boosting 시킬 수 있음을 보여주었다. 연구팀은 유방암세포주 xenograft 모델에서 human CD4+ 또는 CD8+ T세포와 함께 삼중항체의 in vivo 항암 효과를 확인하였는데, 흥미롭게도 CD4+ T세포가 투여된 그룹에서만 종양 억제 효능이 나타났다. CD8+ T세포 및 삼중항체가 투여된 그룹보다 CD4+ T세포 및 삼중항체가 같이 투여된 그룹에서 종양 내 CD45+ T세포가 유의적으로 증가하였기 때문에, HER2xCD3xCD28 삼중항체에 의한 종양 억제 효능은 CD4+ 및 helper T세포가 주요하게 매개했다는 것을 시사한다. 연구팀은 삼중항체와 CD4+ T세포가 어떻게 암세포에 영향을 미치는지를 다양한 HER2+ 암세포주를 이용하여 검증하였고, 모든 암세포주에서 cell cycle arrest 가 발생하여 암세포 증식이 억제되었음을 삼중항체의 치료 기전으로 제시하였다. 추가적으로, 삼중항체 기반 T세포 매개 항암면역치료 전략은 기존의 CD3를 활용한 이중항체와 유사한 수준의 off-target cytokine release 양상을 보임을 non-human primate(NHPs) 독성시험을 통해 검증하였다.

[결론]

  이중항체를 이용한 T세포 매개 항암면역치료 전략은 TCR-CD3 활성화 및 CD8+ T세포 매개 tumor cell lysis 가 주요 치료기전이고, CD4+ T세포는 IL2, IFN-γ 등의 cytokine을 분비하여 전반적인 항암면역 환경을 보조한다고 알려져왔다. 하지만, TAAxCD3xCD28 삼중항체는 CD4+ T세포의 효과적인 활성화 및 생존/증식을 유도하여 CD4+ T세포가 dominant 하게 종양 억제를 유도할 수도 있음을 제시하였다. 따라서 최근 연구들을 종합해보면, CD28의 활성화는 CD4+ T세포를, 4-1BB 등의 활성화는 CD8+ T세포의 활성을 더 촉진하여 종양 억제 효능이 향상됨을 추론할 수 있다. 물론 삼중항체 이상의 multi-specific 항체들은 신규 구조체에 대한 특허권리 확보, 낮은 생산성, byproduct 제거 등의 해결해야 될 부분도 존재하지만, 복잡한 agonism/antagonism 신호조절이 필요한 항암면역 분야에서 효능을 극대화하고 치료 범위를 확장하는 데 폭넓게 활용될 수 있을 것이라 기대해본다. 

참고문헌

• 1.

  Elshiaty, M.; Schindler, H.; Christopoulos, P. Principles and Current Clinical Landscape of Multispecific Antibodies against Cancer. Int J Mol Sci 2021, 22, doi:10.3390/ijms22115632.

• 2.

  Brinkmann, U.; Kontermann, R.E. Bispecific antibodies. Science 2021, 372, 916-917, doi:10.1126/science.abg1209.

• 3.

  Wang, S.; Chen, K.; Lei, Q.; Ma, P.; Yuan, A.Q.; Zhao, Y.; Jiang, Y.; Fang, H.; Xing, S.; Fang, Y.; et al. The state of the art of bispecific antibodies for treating human malignancies. EMBO Mol Med 2021, 13, e14291, doi:10.15252/emmm.202114291.

• 4.

  Chen, L.; Flies, D.B. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol 2013, 13, 227-242, doi:10.1038/nri3405.

• 5.

  Wu, L.; Seung, E.; Xu, L.; Rao, E.; Lord, D.M.; Wei, R.R.; Cortez-Retamozo, V.; Ospina, B.; Posternak, V.; Ulinski, G.; et al. Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy of tumor-directed T cells through T cell receptor co-stimulation. Nat Cancer 2020, 1, 86-98, doi:10.1038/s43018-019-0004-z.

• 6.

  Seung, E.; Xing, Z.; Wu, L.; Rao, E.; Cortez-Retamozo, V.; Ospina, B.; Chen, L.; Beil, C.; Song, Z.; Zhang, B.; et al. A trispecific antibody targeting HER2 and T cells inhibits breast cancer growth via CD4 cells. Nature 2022, 603, 328-334, doi:10.1038/s41586-022-04439-0.

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