비알코올성 지방간 질환 (Nonalcoholic fatty liver disease; NAFLD)은 한국을 포함하여 전 세계적으로 흔한 만성질환 중 하나다. NAFLD의 유병률과 중증도는 폐경 전 여성보다 남성에서 높지만, 폐경 후 여성에서 급격하게 증가한다. 이런 성 특이적 NAFLD발병에 대해 거의 알려진 것이 없으며, 관련 연구도 상대적으로 많이 수행되지 않고 있다. 여러 세포/기관에서 염증 반응을 조절하는 것으로 알려진 FPR2는 간에서 그 기능이 명확히 알려져 있지않다. 이 글에서는 성 특이적 FPR2의 발현에 의해 NAFLD발병의 성별 차이를 설명할 수 있는 연구 결과를 소개하고, 성 균형을 맞춘 동물 실험에 대한 중요성을 시사하고자 한다.
NAFLD은 과량의 음주 섭취없이 과도한 지방이 간 내에 축적되는 것으로, 단순 지방증에서 진행성 형태인 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis: NASH)에 이르는 다양한 간 질환을 포함한다 [1]. NAFLD 환자의 약 25-30%는 NASH를 갖고 있으며, NASH는 간경변 및 간세포 암종과 같은 합병증의 발병으로 이어질 수 있어서 [2], NASH를 대상으로 한 많은 연구가 수행되었고 연구 발전을 이루어왔다. 그러나 아직 NAFLD에 대한 우리의 이해는 부족한 상황으로 [3], 현재까지 NAFLD를 치료할 수 있는 치료제는 없다. NALFD치료제 개발에 있어 어려움 중에 하나는 NAFLD 위험 프로파일에서의 이질성(heterogeneity)으로 [4], 성별과 연령이 NAFLD의 유병률과 중증도에 영향을 준다는 것이다 [5]. 즉 NAFLD 유병률은 40대까지는 남성이 여성보다 높지만, 50대 이후에는 여성 환자의 발병률이 가파르게 증가하여 폐경 후 여성에서 더 흔해지는 경향이 있다 [6]. 이 시기의 여성에서는 에스트로겐이 급격히 감소되는 시기로, NAFLD의 발병과 에스트로겐의 관련성이 짐작된다. 그러나 성 특이적 NAFLD 발병에 대한 에스트로겐의 작용을 설명할 수 있는 구체적인 기전은 거의 알려져 있지 않다. 따라서 NAFLD에서의 성별 차이를 설명할 수 있는 기전을 밝히고, 이에 적합한 치료 전략을 개발하기 위해서는 간에서의 에스트로겐 작용에 대한 이해가 필요하다.
포밀펩타이드 수용체 2 (FPR2)는 G protein-coupled receptor family중에 하나로, 염증 및 면역반응을 조절하는 것으로 알려져 있으며 [7], FPR2에 결합하는 리간드 종류에 따라 염증 반응을 촉진 또는 억제하기도 한다 [8]. 그러나, 간에서의 FPR2 기능에 대한 기전은 구체적으로 알려져 있지 않은데, 이는 주로 in vitro에 기반한 실험과 수컷 생쥐만 사용하는 동물 실험의 한계에서 그 원인을 찾을 수 있다. 또한, 간에서 FRP2에 대한 연구를 진행함에 있어, FPR2의 발현 유무와 발현 세포들에 대한 검증없이 수행된 점도 간에서의 FPR2에 대한 연구 결과의 한계를 가져왔다고 볼 수 있다.
NAFLD의 병변은 크게 3가지로 살펴볼 수 있다: 간세포(hepatocyte)의 사멸, 증가된 염증 및 섬유화이다 [9]. 간세포에 과도하게 쌓이는 지질로 인해 간세포들이 죽어가면서 다양한 인자들을 분비하게 되고, 이런 인자들에 의해 염증반응과 섬유화가 일어나게 된다. 따라서, NAFLD치료에 있어서 간세포의 보호는 NAFLD치료의 첫번째 치료 방법이 될 수 있다. 수컷 생쥐에 비해 암컷 생쥐 간에서 FPR2 발현이 높다는 것이 처음으로 발견되었다 [10]. 이런 FPR2의 발현은 암컷 생쥐가 나이 들어감에 따라 감소하였고, 에스트로겐이 FPR2 발현 양상에 관여함이 확인되었다. NAFLD을 유도하는 실험동물 모델에서 FPR2는 암컷 생쥐의 간을 지질독성으로부터 보호하였다. 특히, 에스트로겐을 이식한 수컷 생쥐에서 FPR2발현 유도에 의해 NAFLD병변을 완화시켰고, 암컷 생쥐에서는 난소 제거를 통해 에스트로겐의 양을 줄임으로써, FPR2발현을 강제적으로 낮춘 경우 NAFLD병변이 심해짐을 밝혔다. 이런 결과들은 FPR2가 지질독성으로부터 간세포를 보호함을 나타내는 것으로, 암컷 생쥐들이 왜 NAFLD유도에 저항성을 갖게 되는지에 대한 설명이 될 수 있으며, 나가가 NAFLD 발병에서의 성별 차이를 이해할 수 있는 기반을 마련하였다(그림)
FPR2가 간세포에서 VLDL합성에 영향을 줌으로써 지질이 과도하게 쌓이는 것을 막는다는 것을 알았지만, 관련 기전에 대한 연구는 현재 부족한 상황이다. 이에 대한 추가 연구를 통해, FPR2를 활용한 치료제 개발의 가능성을 열 수 있을 것으로 보인다. 본 논문의 연구 결과가 중요하게 시사하는 것은 FPR2가 성별에 따른 NAFLD 발병 및 질환 진행의 차이를 설명해 줄 핵심 인자이며, NAFLD를 극복하기 위한 잠재적인 치료 표적이 될 수 있다는 것이다. 또한, 동물실험에 있어 암컷 생쥐도 이용하는 성 균형을 맞춘 동물실험의 중요성을 제안한다.
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이화여자대학교 사범대학, 학사
서울대학교 의과대학, 석사
미국 University of Florida, College of Medicine, 박사
미국 Duke University, Medical Center, Research Associate, 조교수
부산대학교 자연과학대학, 교수
