논단

윤혜진
지질 대사 표적화를 통한 항암 치료 전략의 고찰
윤혜진 울산과학기술원 생명과학과
메일 haejinyoon@unist.ac.kr

[서론]

   지방 대사는 세포막 합성 및 에너지 저장소로서의 지질 (triglycerides; TG)을 포함하여 세포 항상성에 매우 중요할 뿐 아니라, 대사질환에서의 진단 마커로 쓰여왔다. 역사적으로, 세포의 지질은 BODIPY 및 oil red O staining을 사용하여 생화학적 및 형태학적 특징을 기반으로 검출할 수 있다 [1, 2]. TG, free fatty acid (FFA), cholesterol 등의 지질은 당뇨병의 지표로 사용된다 [3, 4]. 최근 더 세분화된 지질 종을 식별하는 기술의 발전으로, 대사 질환뿐만 아니라 생리학에서 지질 항상성에 대한 이해를 높일 수 있다. 질량분석법을 이용한 lipidomics 및 metabolomics 뿐 아니라, CRISPR 기반 유전자 스크리닝을 결합하면 지질이 세포에서 어떤 대사장애를 일으키는지와 이에 따른 새로운 조절자를 식별할 수 있는 잠재력을 가질 수 있다 [5, 6]. 특히, 과도한 지질에 장기간 노출되어 세포가 받는 유해한 영향을 '지질 독성 (lipid toxicity)'이라고 하며 [7, 8], 소포체(ER) 스트레스, 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능 장애, 자가포식 장애 및 염증 등이 지질 독성에 분자기전에 영향을 미친다고 알려져있다 [7]. 예를 들면, 알려진 독성 포화 지방산인 palmitate (C16:0)는 만성 골수성 백혈병에서 지질 독성을 통해 ER stress를 통한 세포사멸을 일으킨다 [5]. 암세포에서 지방 대사는 유익하기도 하고, 독성을 가지는 양날의 검 역할을 하기 때문에, (1) 흡수 또는 지질 합성과 지질의 대사가 하위 신호 전달 경로에 주는 영향, (2) 지질 중간체의 세포내 축적은 어떻게 세포 기능 장애에 직접적으로 기여하는지에 여부를 이해한다면 암세포를 표적으로 하는 새로운 치료전략을 세울 수 있을 것이라 예상한다. 본 논단에서 다시 새롭게 떠오르고 있는 암에서의 지방대사를 소개할 뿐 아니라, 암 치료에 표적이 되는 지방 대사의 방향성과 암에서의 지질 생물학의 체계적인 연구의 필요성을 제안한다.

[본문]

1. 암에서의 지방 대사

  서로 다른 지질 종은 암 증식 및 생존에 서로 반대되는 영향을 미친다. 세포 증식은 세포막과 신호 분자를 합성하기 위해 지방산을 필요로 하는 모든 암의 공통적인 특징이다. 종양 세포는 빠른 세포 성장을 위해 지질을 흡수하지만, 재미있게도 fatty acid (FA)의 과부하에도 불구하고 지질 독성을 피할 수 있다. 고도로 증식하는 암세포는 지질 및 콜레스테롤 생합성에 관여하는 효소를 상향 조절하여, 특정 암에서 공격성을 증가시킨다 [9]. 암이 지방을 대사 하는 방법은 새롭게 떠오르는 연구 분야이다. 특정 종양은 주요 연료로 알려져 있는 포도당과 glutamine의 대사를 우회하여 지방산 산화를 우선적으로 선택한다 [10]. 많은 조직에서 지방산은 우세한 연료 선택이 아니며, 오히려 지방산 대사는 대사 항상성을 회복하기 위한 수단으로 스트레스 또는 영양소 고갈 상태를 위 준비된다. 지방산 대사로의 대사 변경은 mouse hepatocellular carcinomas, primary human liver, 그리고 lung carcinomas 등에서 발생한다. 암 세포는 세포막 생합성을 지원하기 위해 palmitate를 잘 사용되지 않는 불포화지방산 sapienate로 변환한다 [11]. 또한, 원형질막 리모델링은 발암 신호 전달의 필수 구성 요소이다. 지질은 세포막의 주성분이며 세포 구획 사이의 장벽을 만드는 데 중요한 역할을 한다. 세포막에서 지질의 구조, 구성 및 상호 작용의 미묘한 변화는 생물학적 기능을 극적으로 변화시킬 수 있다. 포유류에서의 주요 막 지질은 glycerophospholipids (GPL), sphingolipids, 그리고 sterol이다 [12]. 막 지질 구성, 포화 수준 및 지질의 세포 분포는 소기관 항상성, 세포 신호, 영양 및 산화 스트레스 관리에 중요한 것으로 알려지어왔다 [13]. 막에 있는 인지질의 구성이 막 구조를 제어하여 세포내 신호 전달에 영향을 미칠 수 있지만, 암의 원형질막 구성 및 구조의 분자 메커니즘은 명확하지 않다. 특히, glioblastoma에서 LPCAT1 (lysophosphatidylcholine acyltransferase) 발현은 EGFR 신호전달과 높은 상관관계가 있다 (그림 1). 알려진 LPCAT1의 주요 생성물인 PC32:0(PC16:0/16:0, 1, 2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DPPC)은 EGFR의 인산화 및 하위 신호전달을 유도하고 종양형성을 증가시키며, 종양성장에 LPCAT1을 통한 포화 phosphocholine이 필요함을 시사한다. 따라서, 지질 대사는 원형질막 구성을 변화시킬 뿐 아니라, oncogenic 신호전달을 활성화하여 종양 성장을 촉진할 수 있다 [14].

그림 1. 암세포와 지질 신호전달.
그림 1. 암세포와 지질 신호전달.
지방대사는 암세포의 신호전달에 직접적인 영향을 미친다. 세포 안으로 유입된 다중불포화지방산은 palmitic acid등의 독성을 유발하는 지방산으로 대사되어 ER stress를 통한 세포 사멸에 관여한다. 다중불포화지방산의 대사는 ROS 유래 페롭토시스의 원인이다. ER에서 합성되는 Lysophosphatidylcholines (LPC)는 포화 phosphocholine 및 단일불포화지방산의 생산에 기여하여 페롭토시스를 억제할 뿐 아니라 암세포 생장을 돕는다. EGFR 신호전달 체계는 핵에서의 FASN을 활성화시켜 지질합성을 촉진하여 phospholipid및 TAG의 생산을 활성화하여 세포막 지질 재배치 및 암세포 생장에 기여한다.

  흥미롭게도, 생물물리학적으로 다른 구조의 지방산의 양적인 조절은 철분 의존성 지질과산화에 의한 세포사멸인 페롭토시스 (ferroptosis)를 적극적으로 조절한다. 높은 수준의 단일 불포화 지방산 (monounsaturated fatty acids, MUFA)은 세포막의 구성 성분으로, 다중불포화지방산 (polyunsaturated fatty acid, PUFA)와 경쟁하여 페롭토시스를 억제한다 (그림 1) [15]. 이 세포막 지질 구성은 원형질막에서의 ROS 억제 및 산화 가능한 다중불포화 지방산을 포함하는 인지질 수준의 감소와 관련이 있다. 이 과정은 acyl-coenzyme A synthetase long-chain family member(ACSL) 3에 의한 MUFA 활성화를 필요로 한다 [15]. ACSL3와 마찬가지로 LPCAT3 (lysophosphatidylcholine acyltransferase 3)는 PUFA가 인지질에 통합되는 데 중요한 역할을 한다. LPCAT3의 부족은 인지질에 존재하는 다중불포화 지방산인 arachidonic acid의 급격한 감소에 의해 세포막 인지질 조성의 조절을 유도한다 [16]. ACSL4는 또한 세포 지질 합성을 위해 장쇄 지방산을 활성 형태인 아실-CoA로 전환하는 것을 촉매 함으로써, 미토콘드리아에서 방출되는 arachidonic acid의 방출을 촉진한다 [17]. ACSL4는 arachidonoyl-CoA를 생성하여 에스테르화되지 않은 arachidonic acid를 증가시킴으로써, 지질 독성을 제한하여, castration-resistant prostate cancer의 세포사멸을 억제하고 생존을 증가시킨다 [17]. 본 연구는, 미토콘드리아에서 PUFA의 축적이 membrane depolarization 및 electron transport chain uncoupling에 기여하여 ROS 생성을 증가하여 이 지질 독성을 일으킴을 시사한다. 따라서, 특정 지방산은 ROS 생성, ER 스트레스 및 페롭토시스를 유발하기 때문에, 암에서 지질 특성의 기능을 정의하는 연구가 필요하다.

2. 암 및 면역 세포의 지질 독성

  암은 종양 미세 환경을 우회하는 기전으로, 지방 독성으로부터 정상 세포를 보호하는 경로를 hijacking 한다. 암세포는 분해를 위해 리소좀 구획에 대한 세포 내 생성물 및 소기관을 표적으로 하는 자가포식 (autophagy)을 사용하여 독성 세포 지질 및 노폐물의 축적을 방지한다 [18]. Palmitate 및 기타 포화 지방산은 유방암에서 apoptosis를 유도하는 반면, oleate와 같은 불포화 지방산은 암 세포에 독성이 없는 것으로 알려졌다 [19, 20]. 암세포는 지방산, Diacylglycerol (DAG), cholesterol 및 ceramide를 포함한 잠재적 독성 지질을 lipid droplet에 저장될 수 있는 triglyceride, cholesterol ester, 그리고 acylceramide로 전환함으로써 스스로를 지질 독성으로부터 보호한다 [21]. 또한, glioblastoma에서 DGAT1은 과도한 지방산을 triglyceride와 lipid droplet으로 전환함으로써 산화적 손상으로부터 벗어날 수 있다 [22]. 따라서, DGAT1을 억제하면 과도한 지방산이 미토콘드리아로 이동하여 산화되므로, 높은 수준의 ROS 생성, 미토콘드리아 손상, cytochrome C 방출 및 세포 사멸이 발생한다. DGAT1을 차단하면 지방산을 인지질로 보낼 수도 있고, 페롭토시스를 증가시킬 수 있다 [23].

그림 2. 지방산 축적과 세포 사멸의 상관관계
그림 2. 지방산 축적과 세포 사멸의 상관관계
다중불포화지방산은 잠재적 독성지질인 Diacylglycerol (DAG)를 DGAT1을 통해 저장하여 미토콘드리아에서의 과다한 지방산 산화를 통한 ROS생성과 미토콘드리아 손상 및 cytochrome C 방출을 통한 세포사멸을 억제할 수 있다. CD36은 세포내 FFA 흡수를 조절하는 수소에로 암세포에서 지방 축적에 관여하며, 암세포와 암 면역요법에서의 표적인자이다.

  암 세포에서도 작용하는 페롭토시스 [24]는 인지질에 존재하는 다중불포화지방산의 지질 과산화가 다양한 지질 과산화수소를 생성한 결과이다 [25]. Gastric cancer에서 ELOVL5 및 FADS1(fatty acid desaturase 1)의 과발현은 ferroptosis sensitization을 유발한다. Arachidonic acid의 보충은 위암 세포에서 페롭토시스에 대한 민감성을 회복시킨다 [26]. GPX4 효소는 페롭토시스의 가장 잘 알려진 조절자이며, 지질 과산화물을 중화하여 세포를 보호한다. 페롭토시스 억제 단백질 1(FSP1)에 의한 페롭토시스 억제는 여러 암세포에서 지질 과산화물의 전파를 억제하는 lipophilic radical-trapping antioxidant 역할을 하는 Coenzyme Q를 감소시킨다 [27, 28]. 최근 연구에서는 면역요법으로 활성화된 CD8+ T 세포가 종양 세포에서 페롭토시스 관련 지질 과산화를 촉진하는 것으로 알려졌다. 이는 페롭토시스 증가가 면역요법의 항종양 효능에 기여한다는 것을 보여준다[29]. 따라서 생합성 및 peroxisomal oxidation 경로의 조절은 페롭토시스 매개 암 치료를 위한 새로운 기회를 제공할 수 있다.

3. 지질 대사 표적화 치료법

  지방 대사 생물학은 대사성 질환 치료를 위한 새로운 목표가 될 수 있다. 현재 직접적인 지방산 표적은 없지만 Etomoxir [10], Ranolazine [30], Soraphen-A [31], TOFA(5-(tetradecyloxy)-2-furoic acid) [32], A-769662 [33] 등을 통해 long-chain acyl carnitine의 미토콘드리아로의 유입을 억제하여 지방산 산화를 억제할 수 있다. Ranolazine은 지방산 산화를 표적으로 하는 항암제로 FDA 승인을 받았다. 새로운 지방산 합성의 억제는 부작용을 유발할 수 있지만, fatty acid synthase (FASN) 길항제인 TVB-2640은 현재 추정 암 치료법으로 Phase II trial에서 연구되고 있다 [34]. Metformin [35]과 AICAR은 지방산 산화와 지방산 합성 모두를 증가시키는 AMPK 활성화제다 [36]. 이는 항 당뇨뿐 아니라 표적 항암제로 쓰일 수 있다. 지방산 합성 경로를 표적으로 하는 약물에는 phosphoinositide 3-kinase (PI3K) 신호 전달 경로의 SB-204990 [37] 및 LY294002 [38] 조절자가 있으며 암세포의 생장을 표적하는 약물로 쓰일 수 있다.

  뿐만 아니라, 지질 수송체는 새로운 암 치료 표적이 될 수 있다. CD36은 세포내 FFA 흡수 및 trafficking을 촉진하는 데 중요한 역할을 하는 수송체 중 하나이다 (그림 2) [39]. 당뇨병에서는 CD36 세포막에서의 발현 수준과 turnover rate이 교란되어, 지방산의 세포내 활용 장애로 이어지고, CD36 유전자의 변이가 대사 증후군에 대한 감수성에 영향을 미친다 [40]. 암과 관련하여 CD36을 차단하는 데 사용되는 중화 항체는 oral cancer, human melanoma와 breast cancer 유래 종양 전이를 고무적으로 억제시킨다 [41]. Palmitic acid 또는 고지방식이는 특히 CD36+ 전이 개시 세포의 전이 가능성을 강화하여 전이 개시 세포가 식이 지질 (dietary lipid)에 반응함을 시사한다. CD36의 치료적 관련성은 면역 세포 기능을 조절하여 항암에도 효과가 있다. CD36은 중앙 대사 조절자로 작용하는 종양내 Treg 세포에서 높게 발현된다. 또한, Treg 세포에서 CD36의 유전적 제거는 면역 항상성을 유지하면서 종양 성장을 억제하고, 종양 침윤 림프구에서 항종양 반응성을 향상시킨다 [42]. 따라서, 종양내 Treg 세포를 선택적으로 파괴하는 것으로 암 면역 요법 (cancer immunotherapy)을 실현할 수 있다.

[결론]

  지방 대사의 변화는 암세포의 병태생리학적인 변화를 일으킨다. 지방산 대사에는 에너지를 생성하는 이화 과정과 다양한 지질 종을 생성하는 동화 과정이 포함된다 (그림 3) [43]. 미토콘드리아는 동화 및 이화 경로를 포함한 지방산 대사 조절에 중요한 역할을 한다. 저장된 지방산과 저장된 글리코겐을 비교할 때 지방산은 탄수화물보다 2배, 6배 더 많은 ATP를 제공하기 때문에 지질 생물학의 연구는 세포의 에너지 항상성을 이해하는데 필수적이다 [44]. 미토콘드리아뿐 아니라, 퍼옥시솜 (Peroxisome)은 초장쇄 지방산 또는 분지형 지방산의 지방산 산화를 [45]. 지질 대사에서 유래한 여러가지 지질종은 대사 항상성을 유지하고, 필수 세포 기능을 방해하여 대사 장애를 유발한다. 특히, 암세포는 지방 대사를 효과적으로 이용하여 생존을 하기 때문에, 암세포에 유익하거나 또는 지질 독성을 일으키는 기전을 이해하고 이를 표적으로 하면 새로운 항암치료 전략을 세울 수 있다. 기존에 암세포에서의 지방 대사를 표적으로 FDA 승인을 받은 여러 항암제들은 암 특이적 대사 중 지방 대사가 좋은 전략이라는 것을 보여준다. 질량분석기의 발달은 TG, FFA, cholesterol등의 하위 대사체인 여러가지 지질종과 암의 직접적인 생리적 연관성을 보여줄 뿐만 아니라 생체 활성 지질종의 특정 암세포에서의 존재여부와 수준을 알 수 있게 한다.

그림 3. 세포 내 지방산 산화와 지방 생합성 경로.
그림 3. 세포 내 지방산 산화와 지방 생합성 경로.
지방 대사는 에너지를 생산하는 catabolic processes와 지방 생합성에 해당하는 anabolic processes으로 나뉘며, 지방 대사에 따라 여러가지 지질종이 결정된다. FATP와 CD36에 의해 지방산이 세포내로 유입되면, 지방산은 미토콘드리아로 이동하여 acetyl-CoA로 지방산 산화과정을 거쳐, ATP를 만드는 TCA cycle에 쓰인다. MCT를 통한 acetate의 유입과 glucose transporter를 통한 glucose의 유입도 acetyl-CoA의 생산에 쓰인다. 지방산 산화는 미토콘드리아에서 뿐 아니라, 퍼옥시솜에서도 초장쇄 지방산 또는 분지형 지방산의 산화를 통해 일어난다. 지방산 산화에서 만들어진 malonyl-CoA는 지방 생합성의 전구체로써, palmitate를 생산할 수 있다. Long-chain fatty acid는 triglyceride 와 lipid droplet의 형태로 저장 가능하다. Palmitate는 CDP-DAG, DAG, 그리고 triglyceride로 변환 가능하다. DAG로 변환된 지질은 세포막의 phospholipid, 소포체에서 PC, PE, PI, PS등으로 합성될 수 있다. 지질 대사는 세포 대사 항상성에 중요한 조절자이다.

  질량 분석 이미징 등을 통해 약리학적 표적 스크리닝, 암세포에서의 지질종의 분포 등의 시각화는 지질종의 생물학적 기능을 이해하는 데 큰 발전과 영향을 미칠 수 있다. 결론적으로, 어떤 지질 종이 표적 암세포에서 특이적으로 증가 또는 감소하는지를 알면 진단에 적용할 수 있을 뿐 아니라, 생체 활성 지질종을 표적으로 하는 새로운 항암 치료 전략을 제시할 수 있다. 이를 위해, 향후 어떤 생체 활성 지질종이 암세포의 생존을 유도하는지에 대한 자세한 기전 연구가 필요할 것으로 사료된다. 또한, 지질의 구조적 다양성을 완전히 특성화하는 기술을 개발하는 것은 지속적인 과제이다.

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저자약력

  • 2004-2009

    건국대학교 이과대학, 학사

  • 2009-2011

    서울대학교 의과대학, 석사

  • 2011-2014

    서울대학교 의과대학, 박사

  • 2015-2022

    Harvard Medical School, 박사 후 연구원

  • 2022-현재

    울산과학기술원 생명과학과, 조교수