[서론]

   염증이란 병원균 및 사멸된 세포 등과 같은 해로운 물질에 대항하기 위해 내인성 면역체계에서 반응하는 보호 반응으로, 이러한 염증의 균형이 무너지게 되면 지속적인 염증성 사이토카인 노출에 의해 세포 손상이나 통증, 조직의 섬유화가 발생하여 염증성 병리 질환이 유도된다. 특히, 병원체에서 유래되는 병원체 관련 분자 패턴(pathogen-associated molecular patterns; PAMPs) 및 손상된 세포 유래로 생겨나는 손상 관련 분자 패턴(damage-associated molecular patterns; DAMPs)은 내인성 면역세포의 패턴 인지 수용체(pattern-recognition receptor; PRR)에 결합하여 염증 반응을 촉진시킨다. 이러한 PAMP와 DAMP 조합은 염증성 대표 사이토카인인 IL-1β와 IL-18의 분비를 촉진시키는데 이때 인플라마좀(inflammasome)이라고 하는 특수한 복합체가 중요한 역할을 한다. 인플라마좀의 활성화는 염증성 사이토카인의 분비와 염증성 세포사멸 현상인 pyroptosis를 일으키므로 여러 염증성 질환을 악화시킨다 [1].
   만성 간 질환은 전세계적으로 대사성 질환과 더불어 유병률이 증가하고 있는 질환 중 하나이다. 비알콜성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis; NASH) 및 간 경변증은 간의 지나친 염증 반응에 의해 유발되는 염증성 간 질환으로 간부전(liver failure), 심혈관계 질환, 간성뇌증(hepatic encephalopathy) 및 간암(hepatocellular carcinoma)까지 유도되어 사망까지 이를 수 있다 [2]. 간문맥은 장과 간을 연결시키는 특수한 혈관으로 간은 간문맥(portal vein)을 통해 주로 혈액을 공급받는다. 장의 병원체 유래 PAMP가 간문맥 순환을 통해 간에 도착하면 급성 혹은 만성 간 염증을 크게 유도할 수 있다. 또한, 서구화된 식습관이나 장 유래 독소에 의해 간 내 세포가 손상되면 DAMP 또한 증가된다. 이러한 간의 염증성 자극들은 인플라마좀을 활성화시키고 염증성 사이토카인과 pyroptosis 매개 만성 염증을 유도하여 NASH와 간 경변증을 악화시키게 된다. 따라서, 필자는 본 논단에서 인플라마좀에 의한 간 염증 질환 기전을 소개하고 염증성 사이토카인 IL-1β 및 IL-18 조절을 통한 만성 간염 질환의 치료 가능성을 제안하고자 한다.

[본문]

1. 인플라마좀 신호체계와 간 염증 활성화

   인플라마좀은 내인성 면역 세포가 PAMP와 DAMP를 감지하면 세포질에 집결되어 조립되는 단백질의 복합체이다. 활성화된 인플라마좀 복합체의 caspase-1은 pro-단백질 사이토카인인 pro-IL-1β와 pro-IL-18을 cleavage시켜 이들 사이토카인의 분비를 촉진시킨다. 또한, pyroptosis 단백질인 gasdermin D (GSDMD)의 활성화 과정을 유도하여 pyroptosis를 발생시킨다. 이러한 인플라마좀의 단백질 지지체는 NLRs (NOD-Like receptors)라는 인플라마좀 센서로 구성되어 있으며, N-terminal이 PYD 도메인과 결합해있는 NLRP family와 PYD가 없이 CARD를 holding하는 NLRC4가 존재한다 [4]. NLRP family gene은 사람에게서 22개, 마우스에서는 34개나 발견이 되었지만 인플라마좀 복합체에서는 NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP12, NLRP9b 및 NLRC4만이 역할을 하는 것으로 밝혀져있고 간 질환에서는 주로 NLRP3의 발현이 중요한 것으로 알려져 있다 [5]. 이외에도, AIM2와 같은 비 NLR 단백질이 인플라마좀을 형성할 수 있다. 이러한 NLRP 및 AIM2 단백질은 인플라마좀 센서인 apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD (ASC)라는 중간 단백질과 결합하여 pro-caspase-1을 active하게 만들어 인플라마좀 복합체의 역할이 수행된다 (그림 1) [4].
   대표적인 인플라마좀 구성체 단백질인 NLRP3는 가장 다양한 자극들에 의해 반응하여 활성화된다. NLRP3 매개 인플라마좀의 활성화는 칼륨 이온의 세포 외 배출, 미토콘드리아의 ROS 생성, 칼슘 이온의 세포 내 유입, 미토콘드리아 유래 DNA 및 cardiolipin의 유출 신호 등에 의해 유도된다 [6]. 이러한 인플라마좀 매개 염증 유도는 NF-kB 신호체계를 통한 준비단계(priming)가 필요하다. NF-kB는 NLRP3, pro-IL-1β 및 pro-IL-18의 단백질 합성을 유도하여 인플라마좀을 위한 준비단계를 유도한다. Prime 단계를 거친 세포는 ATP, 세균, 독소, 곰팡이, 바이러스 및 손상된 세포 자극에 의해 반응할 수 있는 준비를 마쳤으며 이러한 자극에 의해 인플라마좀을 구축한다. NLRP3는 PYD-PYD domain 상호작용을 통해 ASC와 결합하고 이러한 반응은 ASC가 길다란 모양을 형성하도록 한다. 이는 pro-caspase-1과의 CARD-CARD 작용을 통한 결합을 형성시켜 인플라마좀의 복합체를 완성하도록 유도한다. 서로 밀접하게 가까워진 pro-caspase-1은 self-cleavage를 통해 활성형으로 바뀌어 IL-1β 및 IL-18 사이토카인의 분비를 촉진시키고, GSDMD를 활성화시켜 plasma membrane의 GSDMD pore를 구축하여 pyroptosis를 발생시킨다 [7] (그림 1). 이외에도, TLR4와는 독립적인 기전으로 세포 내의 LPS와 박테리아를 인지하여 작동하는 caspase-11 의존적 비전형적 (noncanonical) 경로가 존재하는데 본 경로도 NLRP3 인플라마좀을 활성화시켜 주변에 염증 쇼크를 유발시킨다 [8].

  만성 간 염증 질환과 NLRP3 인플라마좀은 밀접한 상관관계가 있다. 지방간염 및 간경변 환자에게서 대체적으로 간 내 NLRP3, IL-1β, IL-18, 및 caspase-1의 발현이 증대되어 있고 caspase-1의 activity가 증가되어 있다 [9, 10]. 간의 인플라마좀 활성화는 간 내 면역세포의 유입, 염증 유도, 간 섬유화증을 유발시켜 간 질환 진행의 중요한 요소 중 하나가 된다. 실제, NLRP3, ASC, 및 caspase-1의 인플라마좀 복합체가 결핍이 되면 간세포 사멸, 염증 및 간 섬유화증이 완화되는 것을 통해 인플라마좀이 간 질환에 미치는 영향을 실험적으로 확인할 수 있다 [11, 12, 13]. 대표적인 NLRP3 inhibitor 중 하나인 저분자화합물 MCC950을 아미노산 결핍 (methionine-choline deficient; MCD) 식이요법 유도 NASH 마우스 모델에 처리하면 간의 염증, 지방 축적, 섬유화증이 완화될 수 있다 [14]. 이는, 간 내 NLRP3 인플라마좀 매개 IL-1β 및 IL-18 사이토카인이 간 질환의 진행에 있어 중요한 역할을 함을 시사한다.

2. 지방간염 질환에서 IL-1β의 영향

   간 질환에서 인플라마좀 매개 염증 현상은 IL-1β와 밀접한 관련이 있다 [15]. IL-1β은 IL-1R1에 결합하면 구조의 변형을 유도하여 coreceptor인 IL-1R3와의 상호작용을 유도시킨다. IL-1β의 이러한 상호작용은 NF-kB와 MAPK의 신호 경로를 활성화시키고 더 나아가 염증성 사이토카인 (ex. TNFα), 케모카인 (ex. CCL2) 및 인플라마좀 복합체의 생산을 증대시킨다 [16].
   간 내에서 pro-IL-1β의 mRNA 및 단백질 양은 실질세포보다는 면역세포에 국한되게 발현되어 있다. 실제로 알코올이 급격히 섭취되면 간 면역세포에서 IL-1β의 발현이 증가한다. 이 때, IL-1R1을 결핍시키거나 작용을 억제하면 간 내 지질 축적, 염증 및 섬유화증이 모두 완화됨으로써 알코올 매개 간질환 진행에 있어 IL-1β이 중요함을 알 수 있다 [9, 17] (그림 2). 또한, 알코올성 간 질환에서 대식세포에서 분비된 IL-1β가 간의 손상을 일으키고 호중구의 유입을 촉진시키는게 밝혀져 있다 [18]. 알코올 섭취를 중단하게 되면 간의 재생 기전이 발생하여 회복을 하게 되는데 인플라마좀 유래 IL-1β 사이토카인은 이러한 간의 재생을 억제하기도 한다 [19]. 실제, 알코올성 간질환 환자에서는 간과 혈액 내에서 IL-1β의 양이 정상 환자들보다 월등히 증대되어 있다 [20].
   실험적으로 콜레스테롤이 다량으로 존재하는 식이요법에 의해 유도된 NASH 질환에서 IL-1β가 결여 시 간의 염증과 섬유화증이 감소된다 [21]. NASH 상황에서 간세포가 손상되면 미토콘드리아 DNA가 세포 밖으로 분출되는데 이러한 미토콘드리아 DNA는 간 대식세포인 쿠퍼 세포의 NLRP3를 활성화시키고 IL-1β의 분비를 촉진시킨다 [22]. 고지질식이 유도 비알콜성 지방간 모델에서 지방간 및 염증 현상이 IL-1 receptor knockout에 의해 완화된다 [23]. 또한, IL-1β는 간세포에 직접 작용해 중성지방과 콜레스테롤의 축적을 유도하는 것으로 밝혀져 있다 [15].
   간 섬유화증 측면에 있어서 섬유화를 직접 유발시키는 간 성상세포 내 NLRP3 인플라마좀의 활성화는 섬유화증 현상을 증대시킨다 [24]. 유전자 변형 마우스를 통해 NLRP3 인플라마좀을 영구적으로 활성화시키면 자발적으로 간 섬유화가 유도된다. 그러나, 특이하게도 IL-1β의 활성을 저해하는 IL-1 수용체 길항제인 anakira를 처리하면 염증은 완화되나 섬유화증과 성상세포의 활성에는 변화가 없었다 [25]. IL-1 수용체 결핍 마우스에서 담관염-매개 섬유화증에서는 정상 마우스의 간보다 콜라젠 축적이 증가되었으나 CCl4-유도 간경변 모델에서는 반대의 경향이 나타났다 [26]. 흥미롭게도, American lifestyle-induced obesty syndrome (ALIOS) 식이 유도 비알콜성 지방간염 마우스 모델에서도 IL-1R 결핍 마우스에서 간 섬유증의 변화가 전혀 나타나지 않았다 [27]. 이러한 결과들은 NLRP3의 인플라마좀 활성화로 인한 IL-1β 사이토카인의 증가는 간 염증 악화에 유의미하게 기여하나, 간 섬유화증에는 IL-1β 외의 다른 중요한 플레이어가 연관되어 있음을 시사한다.

3. 지방간염 질환에서 IL-18의 영향

   간 질환에서 IL-18은 자극 환경에 따라 proinflammatory한지 anti-inflammatory한지 경향이 다른데 이에 대해 아직 논쟁이 있는 부분이 많다. IL-18은 IL-18R alpha form과 낮은 affinity로 결합할 수 있으나 동시수용체인 IL-18R beta form을 세포가 발현하게 되면 높은 affinity로 결합을 하게 되어 IL-1 수용체와 비슷한 신호 경로를 통해 세포에 영향을 끼치게 된다. 가장 잘 알려진 생리 기능으로 IL-18은 T cell, NK cell, ILC 등 특정 면역세포의 IFNγ 분비를 유도하는 upstream 사이토카인이다. IL-18은 il-18 binding protein (IL-18BP)이라고 하는 soluble 단백질과 결합하게 되면 활성이 차단된다. IL-18BP는 IL-18과 IL-18Rα의 결합을 막아 활성을 저해시키는 IL-18 중화 단백질로 잘 알려져 있다 [16]. IL-18은 IL-1β와 마찬가지로 인플라마좀 caspase-1의 cleavage를 통해 pro-IL-18에서 IL-18로 전환되어야만 세포 외로 분비될 수 있다. IL-1β와는 다르게 IL-18은 지속적으로 단핵구, 대식세포, 호중구 등의 면역세포 외에도 keratinocyte와 같은 특정 epithelial 세포에서 발현될 수 있다 [28].
   실제로, 혈액 내에 순환하는 IL-18의 농도가 2형 당뇨병 환자에게서 굉장히 높고, 지방간 질환과 양의 상관관계가 있음이 밝혀졌다 [29]. 당뇨병 환자뿐만 아니라 알코올성 지방간염 환자에게서 IL-18의 혈중 농도가 상승되어있고 간 손상과 연관성이 있었다 [30]. 비알콜성 지방간 상황에서는 IL-18이 지방간을 감소시키는 효과들을 보여주었는데, IL-18 결핍 마우스에 고지질식이를 시행하면 몸무게가 늘어나고 인슐린 저항성이 생기며 지방간이 심화된다. 반대로, 재조합 IL-18 단백질을 투여하면 이러한 변화들이 역전된다 [31]. 알코올성 간질환 마우스 모델에서도 알코올 투여만으로 IL-18의 혈중 농도가 급격히 증가된다 [8]. 알코올성 지방간 모델에서 IL-18 결핍에 의해 간세포의 손상과 호중구의 유입이 증대되어 지방간 질환이 악화되는 것으로 보아 IL-18은 지방간의 보호효과가 있는 것으로 사료된다 [8].
   하지만, 최근 보고에서는 IL-18이 지방간과 달리 섬유화증 질환을 유도하는 해로운 사이토카인으로 밝혀지고 있다. 앞서, 인플라마좀으로 유도된 IL-1β가 간 염증은 조절하지만 섬유화 현상에는 영향이 없음이 보고되었는데 2022년 간 의학지 ‘Hepatology’에서 IL-18이 간의 섬유화 현상을 유도하는데 중요한 사이토카인임을 최초로 제시한 연구결과가 공개되었다 [32]. 간 성상세포 자체가 활성화될수록 IL-18 수용체의 발현이 늘어났고, IL-18 자체가 in vitro 상황에서 간 성상세포의 활성화를 유도함이 밝혀졌다. 주목할만한 점은 마우스의 NASH 식이요법 및 인플라마좀 활성화 모델에서 IL-18 결핍에 의해 간 내 콜라젠 축적이 감소되고 섬유화 관련 mRNA 유전자의 전사활성이 저하되었다 [32]. 이를 통해, 인플라마좀 매개 만성 간염 및 섬유화 질환에서 IL-1β는 간의 염증을 유도하는 중요한 사이토카인이고 IL-18은 콜라젠 섬유화증을 악화시키는 플레이어임을 최초로 제시한 흥미로운 연구결과라고 할 수 있겠다 (그림 2).

4. 인플라마좀을 활용한 지방간염 질환의 치료 가능성

   만성 간질환인 지방간염에 대한 FDA 승인 치료제는 아직까지 없는 실정이다. FXR agonist인 obeticholic acid나 CCR2/5 inhibitor인 cenicriviroc 등이 비알콜성 지방간염을 타겟으로 임상 3상까지 진행되었으나 큰 효능을 보여주지 못했고 간지럼증 등의 여러 부작용이 발견되어 임상 3상에서 실패하였다. 최근, Madrigal Pharmaceuticals사에서 개발한 저분자 화합물인 Resmetirom이 3상에서 NASH-fibrosis 환자를 대상으로 placebo 대비 20%의 간 섬유증 완화효과를 보여주었다 (ClinicalTrials.gov, NCT03900429). Resmetirom은 갑상선 호르몬 수용체인 THR beta agonist로써 간의 이화작용을 촉진해 지방과 콜레스테롤을 태워 지방간을 완화시키는 mode of action을 가지고 있는데 아직 염증과 섬유화증에 대한 효능은 불분명하여 FDA에서의 승인이 확실치 않은 상황이다. 따라서, 만성 간질환에서 확실한 염증 및 섬유화 완화제에 대한 니즈가 필요한 상황이고 NLRP3 인플라마좀 복합체 혹은 IL-1β / IL-18 조절제는 이에 대한 가능성을 보여주고 있다.
   IL-1β 조절 치료 전략으로 FDA 승인 약물인 IL-1β 수용체 길항체 anakinra와 IL-1β 단일클론 중화항체 canakinumab이 활용되었었다. Anakinra는 마우스의 알코올성 지방간 질환에서 테스트되었었는데 anakinra를 2주간 마우스에 투여하면 호중구의 간 내 유입이 저하되면서 간 손상과 염증 및 지방간이 완화된다 [19]. 이뿐만 아니라, 알코올성 지방간의 실험 모델에서 anakinra가 간세포의 재생도 촉진시키면서 간을 회복시키는 효능이 있는 것으로 보고되었다. 실제, 2형 당뇨병 환자를 상대로 anakinra는 인슐린 저항성을 개선시키고 시스테믹한 염증의 정도를 placebo 대비 저하시키면서 대사성 질환에 대한 효능을 입증한 사례가 있다 [33]. CCl4-유도 간경변 마우스 모델에 anakinra를 투여하자 간세포 손상 저하, 재생 촉진 및 생존력을 개선시켰으나 콜라젠 축적과 같은 섬유화 현상은 조절하지 못했다 [34]. Anakinra 외에도 canakinumab이 알코올성 간염 환자에게서 현재 임상 테스트 진행 중이나 아직 환자를 모집 중에 있다 (ClinicalTrials.gov, NCT03775109). IL-1β 의 중화 치료 전략은 간세포와 호중구를 타겟으로 효능을 보였으나 섬유증에 대한 개선 효과를 뚜렷이 보여주지 못하였고, IL-1β 자체가 병원균을 제거하는 내인성 면역 유지에 중요한 사이토카인이기 때문에 IL-1β 중화제는 여러 면역적 부작용이 있을 것으로 생각된다.
   대표적인 인플라마좀 복합체 억제제로 NLRP3 센서를 억제하는 저분자 화합물 MCC950이 개발되었다 [35]. MCC950은 NLRP3 인플라마좀 억제제로써 여러 염증 질환 특히 관절염 질환에 큰 효능이 있는 것으로 보고가 되었는데, NASH 마우스 모델에서도 치료제로써의 가능성에 대해 조사되었었다. MCD 식이요법으로 유도된 NASH 모델에서 MCC950을 투여하면 IL-1β 레벨의 저하와 더불어 지방간, 염증 및 섬유 질환이 모두 유의미하게 감소된다 [14]. 알코올성 지방간 질환 모델에서는 female 마우스에서만 MCC950에 의해 알코올 섭취량이 저하되었다 [36]. 이처럼, MCC950 은 NASH 치료제로써의 개발 가능성을 많이 보여주었지만 실제 휴먼 임상시험에서 간 독성과 off-target의 여러 부작용이 발견되어 현재 임상시험 진행이 중단된 상태이다. 또한, MCC950은 NLRP3 매개 인플라마좀만 억제하기 때문에 다른 경로의 인플라마좀 보상 기전이 작용한다면 간 염증을 완벽하게 완화할 수 없을 것이다. 따라서, 여러 제약회사에서 MCC950을 변형하여 독성이 적은 NLRP3 인플라마좀 복합체 억제 물질들을 개발하고 있고 간의 염증과 섬유화증을 타겟으로 하는 유효물질이 추후에 개발될 것으로 예상된다.
   현재까지 개발중인 IL-18 신호 조절 치료제로는 IL-18 단일클론 중화항체인 GSK1070806과 재조합 IL-18BP 단백질인 Tadekinig alfa 및 APB-R3가 존재한다 [37]. IL-18 조절제는 주로 아토피 피부염이나 크론병 같은 염증성 질환에서 임상 시험 진행 중에 있다. 하지만, 최근에 IL-18이 간 섬유증 진행에 있어 중요한 사이토카인으로 밝혀짐에 따라 IL-18 조절제에 대한 만성 간질환의 치료 가능성이 주목을 받고 있다. 실제로 NLRP3가 내인성 면역세포에서 과다하게 활성화된 유전자 변형 마우스 모델에서 Tadekinig alfa가 IL-18을 중화하면서 간의 염증과 섬유화 현상을 효과적으로 억제시켰다 [32]. 앞으로, IL-18 조절을 목적으로 하는 지방간염의 치료 전략이 주목을 받을 것으로 예상된다.

[결론]

   인플라마좀은 내인성 면역 반응의 중요한 반응 매개체로써 만성 간염질환의 염증 및 섬유화를 조절하는 중요한 기전 요소이다. 실제로 NASH, 알코올성 간질환 및 간경변 등 대부분의 간염 질환에서 인플라마좀은 활성화되어 염증 매개체 (IL-1β, Pyrpotosis, IL-18) 등을 통해 간의 염증을 증대시킨다. 특히, 인플라마좀 복합체 요소인 NLRP3가 만성 간염 질환에서 가장 중요한 것으로 밝혀져있어 이에 대한 기전을 완전히 파악하고 치료제로 개발하려고 시도해왔으나 아직까지 성공한 바가 없다. 앞으로 세포 타입에 따른 NLRP3의 활성 기전과 조절 기능 혹은 인플라마좀의 산물인 IL-1β와 IL-18에 대한 조절제가 만성 간질환의 중요한 치료 전략으로 제시될 수 있을 것이다. 필자는 이러한 인플라마좀 조절자가 만성 지방간염 질환에 대한 치료 전략으로 어떻게 개발될 수 있을지 연구를 진행 중이다. 앞으로 대사 조절을 통해 간 내 지방 축적을 억제하는 약물과 간염 및 섬유증을 감소시키는 인플라마좀 억제제의 병용 요법이 만성 지방간염 치료제의 획기적인 치료 전략이 될 것으로 사료된다. 이를 위해, 앞으로 인플라마좀 및 만성 간질환에 대한 더 많은 과학적 데이터 축적과 임상 의학자와의 중개 연구가 필수적일 것이다.

참고문헌

• 1.

  Malik A, KannegantiT-D. 2017. Inflammasome activation and assembly at a glance. J. Cell Sci. 130:3955-63

• 2.

  Asrani SK, Devarbhavi H, Eaton J, Kamath PS. 2019. Burden of liver diseases in the world. J. Hepatol. 70:151-71

• 3.

  de Carvalho Ribeiro M, Szabo G. 2022. Role of the Inflammasome in Liver Disease. Annu. Rev. Pathol. 17:345-65.

• 4.

  Broz P, Dixit VM. 2016. Inflammasomes: mechanism of assembly, regulation and signalling. Nat. Rev. Immunol. 16:407-20.

• 5.

  Malik A, KannegantiT-D. 2017. Inflammasome activation and assembly at a glance. J. Cell Sci. 130:3955-63

• 6.

  Mathur A, Hayward JA, Man SM. 2018. Molecular mechanisms of inflammasome signaling. J. Leukoc. Biol. 103:233-57

• 7.

  Seok JK, Kang HC, Cho YY, Lee HS, Lee JY. 2021. Therapeutic regulation of the NLRP3 inflammasome in chronic inflammatory diseases. Arch. Pharm. Res. 44:16-35.

• 8.

  Khanova E,Wu R,WangW, Yan R, Chen Y, et al. 2018. Pyroptosis by caspase11/4-gasdermin-D pathway in alcoholic hepatitis in mice and patients. Hepatology 67:1737-53

• 9.

  Csak T, Ganz M, Pespisa J, Kodys K, Dolganiuc A, Szabo G. 2011. Fatty acid and endotoxin activate inflammasomes in mouse hepatocytes that release danger signals to stimulate immune cells. Hepatology 54:133-44

• 10.

  Gaul S, Leszczynska A, Alegre F, Kaufmann B, Johnson CD, et al. 2021. Hepatocyte pyroptosis and release of inflammasome particles induce stellate cell activation and liver fibrosis. J. Hepatol. 74:156-67

• 11.

  Wree A, McGeough MD, Pena CA, Schlattjan M, Li H, et al. 2014. NLRP3 inflammasome activation is required for fibrosis development in NAFLD. J. Mol. Med. 92:1069-82

• 12.

  Stienstra R, Van Diepen JA, Tack CJ, Zaki MH, Van De Veerdonk FL, et al. 2011. Inflammasome is a central player in the induction of obesity and insulin resistance. PNAS 108:15324-29

• 13.

  Dixon LJ, Flask CA, Papouchado BG, Feldstein AE, Nagy LE. 2013. Caspase-1 as a central regulator of high fat diet-induced non-alcoholic steatohepatitis. PLOS ONE 8:e56100

• 14.

  Mridha AR, Wree A,Robertson AA,Yeh MM,Johnson CD, et al. 2017. NLRP3 inflammasome blockade reduces liver inflammation and fibrosis in experimental NASH in mice. J. Hepatol. 66:1037-46

• 15.

  Barbier L, Ferhat M, Salame E, Robin A, Herbelin A, et al. 2019. Interleukin-1 family cytokines: keystones in liver inflammatory diseases. Front. Immunol. 10:2014

• 16.

  Dinarello CA. 2018. Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired immunity. Immunol. Rev. 281:8-27

• 17.

  Petrasek J, Bala S, Csak T, Lippai D, Kodys K, et al. 2012. IL-1 receptor antagonist ameliorates inflammasome-dependent alcoholic steatohepatitis in mice. J. Clin. Investig. 122:3476-89

• 18.

  Cui K, Yan G, Xu C, Chen Y,Wang J, et al. 2015. Invariant NKT cells promote alcohol-induced steatohepatitis through interleukin-1β in mice. J. Hepatol. 62:1311-18

• 19.

  Iracheta-Vellve A, Petrasek J, Gyogyosi B, Bala S, Csak T, et al. 2017. Interleukin-1 inhibition facilitates recovery from liver injury and promotes regeneration of hepatocytes in alcoholic hepatitis in mice. Liver Int. 37:968-73

• 20.

  Voican CS, Njike-Nakseu M, Boujedidi H, Barri-Ova N, Bouchet-Delbos L, et al. 2015. Alcohol withdrawal alleviates adipose tissue inflammation in patients with alcoholic liver disease. Liver Int. 35:967-78

• 21.

  Kamari Y, Shaish A, Vax E, Shemesh S, Kandel-Kfir M, Arbel Y, Olteanu S, Barshack I, et al. 2011. Lack of interleukin-1α or interleukin-1β inhibits transformation of steatosis to steatohepatitis and liver fibrosis in hypercholesterolemic mice. J Hepatol. 55:1086-94.

• 22.

  Pan J, Ou Z, Cai C, Li P, Gong J, et al. 2018. Fatty acid activates NLRP3 inflammasomes in mouse Kupffer cells through mitochondrial DNA release. Cell. Immunol. 332:111-20

• 23.

  de Roos B, Rungapamestry V, Ross K, Rucklidge G, Reid M, et al. 2009. Attenuation of inflammation and cellular stress-related pathways maintains insulin sensitivity in obese type I interleukin-1 receptor knockout mice on a high-fat diet. Proteomics 9:3244-56

• 24.

  Inzaugarat ME, Johnson CD, Holtmann TM, McGeough MD, Trautwein C, Papouchado BG, et al. 2019. NLR family pyrin domain-containing 3 inflammasome activation in hepatic stellate cells induces liver fibrosis in mice. Hepatology. 69:845-59

• 25.

  Wree A, Eguchi A, McGeough MD, Pena CA, Johnson CD, Canbay A, et al. 2014. NLRP3 inflammasome activation results in hepatocyte pyroptosis, liver inflammation, and fibrosis in mice. Hepatology. 59:898-910

• 26.

  Meier RPH, Meyer J, Montanari E, Lacotte S, Balaphas A, Muller YD, et al. 2019. Interleukin-1 receptor antagonist modulates liver inflammation and fibrosis in mice in a model-dependent manner. Int J Mol Sci. 20:1295

• 27.

  Hohenester S, Kanitz V, Schiergens T, Einer C, Nagel J, Wimmer R, et al. 2020. IL-18 but not IL-1 signaling is pivotal for the initiation of liver injury in murine non-alcoholic fatty liver disease. Int J Mol Sci. 21:8602

• 28.

  Dinarello C, Novick D, Kim S, Kaplanski G. 2013. Interleukin-18 and IL-18 binding protein. Front. Immunol. 4:289

• 29.

  Flisiak-Jackiewicz M, Bobrus-Chociej A, Tarasow E, Wojtkowska M, Białokoz-Kalinowska I, Lebensztejn DM. 2018. Predictive role of interleukin-18 in liver steatosis in obese children. Can. J. Gastroenterol. Hepatol. 2018:3870454

• 30.

  McClain CJ, Barve S, Deaciuc I, Kugelmas M, Hill D. 1999. Cytokines in alcoholic liver disease. Sem. Liver Dis. 19:205-19

• 31.

  Yamanishi K,Maeda S, Kuwahara-Otani S,Watanabe Y,YoshidaM, et al. 2016. Interleukin-18-deficient mice develop dyslipidemia resulting in nonalcoholic fatty liver disease and steatohepatitis. Transl. Res. 173:101-14.e7

• 32.

  Knorr J, Kaufmann B, Inzaugarat ME, Holtmann TM, Geisler L, Hundertmark J, et al. Interleukin-18 signaling promotes activation of hepatic stellate cells in mouse liver fibrosis. Hepatology. 2022 Sep 4. Epub ahead of print

• 33.

  Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, Vølund A, Ehses JA, et al. 2007. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J.Med. 356:1517-26

• 34.

  Zhu R-Z, Di Xiang CX, Li J-J, Hu J-J, He H-L, et al. 2010. Protective effect of recombinant human IL-1Ra on CCl4-induced acute liver injury in mice. World J. Gastroenterol. 16:2771-79

• 35.

  Perregaux DG, McNiff P, Laliberte R, Hawryluk N, Peurano H, Stam E, Eggler J, et al. 2001. Identification and characterization of a novel class of interleukin-1 post-translational processing inhibitors. J Pharmacol Exp Ther. 299:187-97.

• 36.

  Lowe PP,Cho Y,TornaiD,Coban S, CatalanoD, SzaboG. 2020. Inhibition of the inflammasome signaling cascade reduces alcohol consumption in female but not male mice. Alcohol. Clin. Exp. Res. 44:567-78

• 37.

  Park SY, Hisham Y, Shin HM, Yeom SC, Kim S. 2022. Interleukin-18 Binding Protein in Immune Regulation and Autoimmune Diseases. Biomedicines. 10:1750.

저자약력