[서론]

  핵수용체(nuclear receptor) 전사인자(transcription factor) RAR-Related Orphan Receptor gamma t(RORγt)를 특이적으로 발현하는 Type-17 림프구의 한 종류인 T-helper-17(Th17) 세포는 장, 피부와 같은 상피장벽(epithelial barrier) 조직에 주로 분포하며, IL-17A/F, IL-22와 같은 계통 특이적인 사이토카인(cytokine)들을 분비함으로써 병원성 세균과 진균류에 대한 항균 면역을 수행하고 점막 조직의 상처 치료 등 조직 항상성 유지에 필수적 역할을 수행한다(1, 2). 하지만, 질환 특이적 유전요인과 환경요인이 결합하여 형성된 병적인(pathologic) 조직환경 안에서는 Th17 세포들의 특성이 병인성(pathogenic)으로 변하게 되고, IFN-γ, GM-CSF등과 같은 염증성(pro-inflammatory) 사이토카인을 분비함으로써 자가면역 및 만성염증 질환에 핵심적 병인요소로 작용하게 되는데(2-4), 이에 많은 연구자들은 Th17 세포의 환경의존적(context-dependent) 유전자 발현 및 세포 정체성(cellular identity) 조절의 이해가 만성염증질환 치료제 개발의 열쇠라 예측한다. 만성염증 반응을 억제하는 동시에 장벽면역을 강화하기 위해서는 Th17 세포의 병인성 기능만을 특이적으로 억제하는 것이 필수적 과제이기 때문이다. 실제로 IL-17 및 수용체(IL-17RA) 중화항체들은 건선(psoriasis)과 건선성 관절염(psoriatic arthritis) 등과 같은 특정 면역 염증질환에 탁월한 효과를 보이고 있지만, 동시에 Th17세포의 정상적 항균 면역기능의 저해를 초래해 만성 칸디다증(candidiasis)과 같은 진균 감염증에 대한 감수성 증가라는 심각한 부작용을 유발하는 문제가 제기되어왔다(5). 따라서 만성염증 조직환경에서 병인성 Th17 세포를 특이적으로 조절하는 새로운 표적 발굴이 요구되는 실정이다.

[본론]

   만성염증 조직환경 내의 Th17 세포는 전사단계에서 시스-조절인자(cis-regulatory elements)의 다각적 조절을 통해 전사 유연성(flexibility)을 획득하게 되지만, 이에 의한 세포 정체성 조절 기전에 대해서는 아직도 많은 이해가 필요한 상황이다(6, 7). 시스-조절인자는 후성유전학적 기전에 의해 환경의존적 활성을 획득하며 계통 특이적 유전자 발현 및 세포 정체성 확립에 중요한 역할을 한다(8). 차세대 시퀀싱(next generation sequencing; NGS)을 포함한 최신 오믹스(omics) 기술의 발달은 세포의 종류와 자극에 특이적으로 활성화되는 시스-조절인자와 그 활성도의 측정을 가능하게 했으며, 이에 따라 세포특이적이고 환경의존적인 활성염색질지형(active chromatin landscape) 및 그 조절인자의 연구가 세계적으로 활발히 진행되고 있다.
   최근 활성염색질지형 분석을 통한 병인성 Th17 세포 특이적 정체성 유지기전이 규명되어 주목을 받고 있다(9). RORγt는 Th17세포의 계통 특이적 마스터 조절(master regulator) 전사인자로써, Th17 세포의 분화, 기능 및 정체성 유지에 필수적인 역할을 하기 때문에 이를 표적으로 하는 염증질환 치료제 개발이 과거 시도되었다(10). 하지만 세포 비특이적(non-specific) RORγt 활성 억제는 흉선세포(thymocyte)의 발달에 관여하는 RORγt의 기능에도 영향을 미쳐 흉선림프종 발병을 유도하는 심각한 부작용이 발견되어 치료제 개발로 이어지지 못했다(11). 이에 연구자들은 병원성 Th17 세포 특이적으로 RORγt 발현을 조절하는 시스-조절인자에 주목하였고, 그 결과 만성염증질환 조직 병변에서 병인성 Th17 세포의 염증기능과 계통유지(lineage maintenance)에 필수적 역할을 하는 전사인자 RORα의 기능을 규명했다(9).
   RORα는 RORγt와 함께 ROR 계열의 핵수용체 전자인자로써 기존 연구를 통해 Th17 세포 활성 조절 인자로 제안되어 왔지만(12), 병인성 Th17 세포의 염증기능에 미치는 영향과 그 기전은 명확히 규명된 바가 없었다. 연구자들은 전사체(RNA-seq) 및 후성 유전체 분석(ChIP-seq; Chromatin Immunoprecipitation-sequencing, ATAC-seq; Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing)을 통해 병인성 Th17 세포 특이적인 활성 유전체 지형을 규명하고 그 상위 조절인자들을 발굴하였다[그림](9). 특히 Rorc(t) (RORγt 유전자) locus에 집중하여 기존에 알려지지 않았던 새로운 시스-조절인자들을 발굴하였고, RORα가 새롭게 발굴된 Rorc(t) +11kb intronic 인핸서에 직접 결합함을 규명했다[그림](9). 나아가 자가면역질환(experimental autoimmune encephalomyelitis; EAE) 마우스 모델을 이용하여 RORα가 T세포 특이적으로 결손(knock-out)된 마우스(RORα KO; Rora flox/Cd4-Cre)는 야생형(wildtype) 마우스에 비해 질환의 유병율(incidence rate)에는 큰 차이를 보이지 않았지만, 조직 병변내 병인성 Th17 세포의 축적이 억제되어 자가면역반응에 의한 조직파괴가 크게 감소함을 보였다[그림](9). 또한 Rorc(t) +11kb intronic 인핸서의 RORα 결합부위를 결손시킨(△+11kb) Th17 세포에서 RORγt 발현이 유지되지 못하는 것을 확인함으로써, Rorc(t) +11kb intronic 인핸서가 만성염증 조직환경 내 병인성 Th17 세포에서 RORα에 의해 매개되는 RORγt의 발현 및 병인성 Th17 프로그램을 유지하는데 결정적 역할을 하는 시스-조절인자라는 사실을 입증했다[그림](9).

[맺음말]

  핵수용체 전사인자들은 호르몬이나 신진 대사물질에 대한 세포 반응에서 직접적이고 다이내믹하게 환경 의존적 유전자 발현을 조절한다. 이러한 핵단백질 수용체들의 작용을 조절하는 자연적 리간드와 합성 화합물들은 다양한 임상적 질병들을 치료하는데 상당한 잠재성이 있음을 보여주고 있다(10). 이번 연구결과는 핵수용체 전사인자인 RORα가 병인성 Th17 세포의 염증 유도 인자 발현 뿐만 아니라, RORγt의 발현을 직접 조절하는 주요 상위 조절인자로써 작용함을 규명했으며[그림](9), 궁극적으로 병인성 Th17 세포의 염증 기능을 특이적으로 조절하는 면역 치료법 개발의 실질적인 전략을 마련하는데 기여할 것으로 기대된다.

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