[서론]

  마크로파지(macrophage)는 신체 전체에 걸쳐 분포하는 선천 면역세포의 일종으로, 외부에서 침입한 병원균을 인식하면 염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokines)을 분비해 염증반응을 일으키고 식균작용을 통해 병원균을 제거한다 [1]. 또한, 마크로파지는 이러한 면역학적 기능뿐만 아니라 성장인자와 항염증성(anti-inflammatory) 사이토카인을 분비해 상처를 치유하고, 손상된 조직을 재생하는 역할도 가지고 있다 [2]. 이렇게 주변 환경에 따라서 표현형과 기능이 유연하게 변화하기 때문에 현재는 마크로파지를 M1 type(염증성)과 M2 type(항염증성)의 두 가지 유형으로 구분하고 있으며, 이러한 마크로파지의 특징을 질병 치료에 적용하려는 연구가 활발히 진행되고 있다 [3]. M1 type 마크로파지로 재프로그래밍하여 종양 성장을 억제하거나, M2 type 마크로파지로 분극화(polarization)를 유도해 자가면역질환(autoimmune diseases)을 완화하는 것이 그 예시다. 이 글에서는 FBXO38(F-Box Protein 38)이 M2 type 마크로파지 분극화를 유도하며 암(cancer)과 장염(colitis)의 예후에 다른 영향을 미친다는 연구 결과를 보고한 최신 논문을 리뷰하고 [4] 마크로파지 기반 세포치료제 개발 현황을 소개하고자 한다.

[본론]

마크로파지 FBXO38 발현이 종양과 장염에 미치는 영향

   FBXO38은 유비퀴틴화(ubiquitination)와 프로테아좀 분해(proteasome degradation)를 통해서 T세포의 PD-1(Programmed cell death protein 1) 발현을 조절하는 단백질로, 종양침윤 T 세포에서는 FBXO38 발현이 하향조절 되어 PD-1 발현이 증가하고 항종양 활성이 줄어든다는 연구 결과가 있다 [5]. 종양연관마크로파지(Tumor-associated macrophage, TAM)는 종양미세환경(tumormicroenvironment, TME)에 풍부하게 분포하는 M2와 유사한 면역억제성세포이며 [6], T세포와 마찬가지로 PD-1을 발현한다. Hou 연구팀은 마크로파지에서의 FBXO38의 발현이 가지는 기능을 확인하기 위해 골수세포 특이적으로 FBXO38이 결여된 Fbxo38flox/floxLysMCre/- 마우스(cKO)를 생성하였다. WT(Fbxo38flox/flox LysM-/-)와 cKO 마우스 피하에 MC38을 주사하고 종양 크기를 측정한 결과, WT에 비해 cKO 마우스의 종양이 더 작았다. 또한, 염증성 사이토카인(Il6, Il1b, Tnfa) 발현과 PD-1, PD-L1 발현은 WT와 cKO 마우스 TAM에서 차이가 없었지만, cKO 마우스의 TAM에서 Arg1, Arg2, Fizz1, Il10, Tgfb, Socs1과 같은 면역억제성 유전자와 M2 type 마크로파지 마커인 CD206의 발현이 더 낮았다. 이를 통해 연구팀은 Fbxo38이 TAM으로의 분극화를 유도하는 기능을 한다는 것을 알아내었다. 반면, WT과 cKO 마우스에 DSS(Dextran Sulfate Sodium)로 장염을 유도한 결과, WT에 비해 cKO 마우스의 장 길이가 더 짧아지고 결장(colon)에서 더 큰 염증이 일어난 것이 확인되었다.

추가적으로 Fbxo38이 어떻게 M2 type 분극화에 영향을 주는지 알아보기 위해서 연구팀은 WT과 Fbxo38 KO PEM에 IL-4와 IL-13을 처리하여 M2 type으로 유도하고 RNA-seq를 수행하였다. 추가적인 검증 과정을 통해 MAPK(mitogen-activated protein kinases) 신호전달 경로에 관여하는 ERK1/2, p38과 M2 type 마크로파지의 주요 전사인자인 IRF4(interferon regulatory factor 4)가 [7] FBXO38의 하위에서 M2 type 마크로파지 분극화를 유도하는 것을 알아내었다 (그림1).

마크로파지 세포치료제 개발 현황

   FBXO38처럼 마크로파지 분극화에 관여하는 인자를 억제하거나 활성화함으로써 질환마다 적절한 표현형의 마크로파지를 유도하는 것이 가능하다 [4]. 이를 이용해 환자에게서 얻은 마크로파지를 ex vivo에서 원하는 표현형으로 분극화시키고 입양 전달(adoptive transfer)하는 방식의 세포치료가 이루어질 수 있다 [8, 9]. 이외에도, 치료제 함유 나노입자를 마크로파지에 탑재하여 병변 특이적으로 이를 수송하려는 연구와 [10] 특정 암항원을 인식하는 키메릭항원수용체(chimeric antigen receptor, CAR)를 발현해 높은 암 특이적인 살상력을 갖는 마크로파지(CAR-M)를 생산하는 연구 등, 다양한 마크로파지 기반 세포치료제 연구가 진행되고 있다 [11]. 2023년 기준, 마크로파지 세포치료제와 관련된 임상 시험 현황은 11건이며 등록된 특허는 200 여건 이상이다 [3].

[결론]

  앞서 말했듯이 마크로파지는 신체 대부분에 존재하고 환경에 따른 다양한 면역, 생리학적 역할을 가지고 있다. 이러한 마크로파지의 특징을 적절하게 활용한다면 여러 질환의 치료에 적용할 수 있으며, 실제로 마크로파지 기반 세포치료제에 대한 연구는 매년 더 증가하는 추세다 [3]. 환자에게 해당 치료를 적용하기까지 유전자 조작의 안정성 확인 및 대규모 생산 등의 여러 과제가 남아있지만, 뛰어난 식세포 능력 및 상처치유 능력을 갖춘 마크로파지의 잠재력과 유연성을 고려해보면 마크로파지 기반 세포치료제 연구의 전망은 밝아 보인다.

참고문헌

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  Zheng, X., Jiang, Q., Han, M. et al. FBXO38 regulates macrophage polarization to control the development of cancer and colitis. Cell Mol Immunol (2023).

• 5.

  Meng, X., Liu, X., Guo, X. et al. FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells. Nature 564, 130-135 (2018).

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  Mantovani, A., Marchesi, F., Malesci, A. et al. Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology. Nat Rev Clin Oncol 14, 399-416 (2017).

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  Chu, F. et al. Adoptive transfer of immunomodulatory M2 macrophages suppresses experimental autoimmune encephalomyelitis in C57BL/6 mice via blockading NF-kappaB pathway. Clin. Exp. Immunol. 204, 199-211 (2021).

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• 10.

  Wang, Y. et al. Engineering CpG-ASO-Pt-loaded macrophages (CAP@M) for synergistic chemo-/gene-/immuno-therapy. Adv. Healthc. Mater. 11, e2201178 (2022).

• 11.

  Niu, Z. et al. Chimeric antigen receptor-modified macrophages trigger systemic anti-tumour immunity. J. Pathol. 253, 247-257 (2021)

저자약력