강원대학교 약학대학 약물병태생리학 연구실은 질환의 병태생리 신규 기전을 발굴하여 질환의 이해 및 신약개발이라는 목적을 이루기 위해 전사/유전체부터 신약개발 중개 연구 등 폭넓은 연구를 수행하고 있습니다. 특히, 만성 염증/경화증 질환에 대해 초점을 맞추고 있으며 특정 장기만 관찰하는 기존의 연구 틀 방식에서 벗어나 간이라는 장기를 체내 순환계의 중심 장기라고 생각하여 여러 장기와의 상호작용 연구를 진행하고 있습니다. 만성 염증 특히 섬유화 질환에 대한 임상 적용 치료제가 아직도 없는데, 세포 및 장기들 사이의 혈관, 림프, 지질단백질, 마이크로바이옴, 면역계 등 상호작용에 대한 병태생리적 기전을 밝혀 신약개발을 위한 치료전략을 규명하는 연구를 수행하고 있습니다. 특히, 선천성 면역계와 관련된 시스테믹적 생리기전을 이해하여 염증/경화증 질환에 대한 혁신적인 발견들을 이루고자 합니다.
장으로부터 유래된 독소 물질들에 지속적으로 노출되는 간은 특수한 보호기전을 갖고 있지 않다면 항상 손상이 되어야만 하는 장기이지만 우리 몸은 간을 자체적으로 보호할 수 있는 특수 기전을 갖고 있습니다. 본 연구진은 장과 간이 공생하면서 간의 염증 반응을 저하(Cold-Inflamed Liver)시키기 위한 특수한 보호 생리기전이 간문맥 내에 존재하고 있음을 제시하고자 합니다. 실제로 소장에서 특수 지질단백질이 생성되어 간문맥으로 분비되고 이를 통해 박테리아 독소를 효과적으로 중화시킨다는 선천성 면역계 매개 간 보호 기전을 최초로 제시하여 Science에 게재하였습니다 [1]. 최근에는, 간문맥 내의 면역세포의 특징을 분석하여 장-간 축 내의 특수한 간 보호 기전을 발굴하고 있습니다. 더 나아가, 이러한 보호기전이 장에서로부터 유래된 지질대사체, 담즙 및 마이크로바이옴에 의해 형성이 되는지 확인하고 있으며 시스테믹한 생리기전을 연구하여 간을 보호하기 위한 창의적인 병태생리 기전을 규명하고자 합니다.
림프계는 각 조직의 체액 배출 통로로써 다양한 지용성 대사체뿐만 아니라 외부 항원물질, 면역세포 등이 이동하는 통로입니다. 흥미롭게도 체 내의 만성 염증 질환(간 및 장)이 악화되면 림프계가 손상되어 림프액이 누출되거나 면역세포의 이동이 방해되는 현상이 발견되어 보고가 되었습니다 [2]. 특히 간 내의 림프관의 마커와 역할이 모호한데 면역세포의 유출, 간에서부터 합성되는 지질단백질의 배출 등이 염증/경화증 질환에서 어떠한 변화가 있고 조절인자는 무엇인지 여러 수수께끼가 남아있는 상황입니다. 저희 연구실은 형광 모델을 활용하여 지질단백질 및 면역세포의 organ-organ 이동성을 추적하는 연구를 주체적으로 수행하였고 다양한 노하우를 확보하고 있습니다 [1]. 이를 통해, 염증/경화증 질환에서 림프계 수송 시스템 변화에 의한 병태생리 기전을 풀고자 연구를 수행하고 있습니다.
대사성 염증/경화증 간 질환에서 간 대식세포는 이질성(heterogeneity)을 갖고 있어 다양한 population으로 구성비율이 변하나 각 population에 대한 기능 규명이 명확하지 않습니다. 본 연구실은 TREM2 양성 대식세포 아집단이 간경화증 질환에서 성상세포의 활성화를 유도하는 기전을 밝혀 논문을 게재한 이력이 있습니다 [3]. 이 외에도 이질성의 대표 마커(ex. Lyve1)를 발견하고 있으며 특정 대식세포가 질환 progression에 미치는 역할을 연구하고 있습니다. 간 대식세포의 NLRP3 인플라마좀은 대사성 질환에서 염증과 경화증을 유도하는 선천성 면역 사이토카인인 IL-1β와 IL-18을 분비시키는 핵심 기전입니다. NLRP3 인플라마좀 및 IL-18의 조절 관련 신규 소분자 화합물과 바이오의약품을 찾아내고 있으며 학교-병원-산업체 연계를 통해 대사성 간 염증/경화증(지방간염 및 경화쓸개관염)에 대한 치료제 개발을 목표로 중개연구를 활발히 진행하고 있습니다.
간과 근육(skeletal muscle)은 해부학적 위치로 근접해 있지 않지만, 하나의 시스템으로써 밀접한 관계로 작용합니다. 최근, 건강과 질병 사이에 간-근육 축(Liver-Muscle axis) 상호 작용에 대한 세포 및 분자 메커니즘은 상당한 관심을 끌고 있습니다. 만성 간질환 상태에서 간은 다양한 염증인자들의 분비를 통해 근육의 양(mass), 근력(strength), 기능(function)들의 감소를 초래하여 근육의 질환을 유발할 수 있으며, 비정상적인 근육 대사는 다시 간질환을 악화시키는 결과를 야기합니다. 저희 연구실은 간에서 분비하는 물질(ex. Hepatokine)들이 어떻게 직접적으로 근육세포(근육세포, 줄기세포, 대식세포 등)에 영향을 끼치는지에 대한 새로운 기전을 찾는 연구를 진행하고 있습니다. 또한, 간 질환에 따른 다양한 근육 질병들(ex. Cachexia, Sarcopenia, Myopathy 등)을 치료하기 위한 약물은 현재까지 거의 전무한 실정입니다. 여기에 있어 우리는 다양한 질병 및 유전자변형 모델을 활용하여, 간-근육 축 대사를 조절할 수 있는 핵심분자를 찾고, 새로운 치료제를 개발하는 데에 박차를 가하고 있습니다.
본 연구실은 질환의 대한 이해를 시스테믹적으로 관찰하여 새롭고 혁신적인 병태생리적 기전을 찾고자 합니다. 기초적인 기전연구와 중개연구를 통해 신약개발이라는 목표에 한걸음 더 다가가기 위해 랩 구성원 멤버들이 다양하고 넓은 범주의 연구를 수행하고 있습니다. 저희 연구실에 많은 관심 부탁드리며, 앞으로도 흥미롭고 주목을 받을 수 있는 연구를 지속할 수 있도록 노력하겠습니다.
Han YH, et al. Enterically derived high-density lipoprotein restrains liver injury through the portal vein. Science, (2021) July 23;373:eabe6729.
Czepielewski RS, et al. Ileitis-associated tertiary lymphoid organs arise at lymphatic valves and impede mesenteric lymph flow in response to tumor necrosis factor. Immunity. (2021) Dec 14;54(12):2795-2811.e9.
Lee KJ, et al. Hepatic TREM2+ macrophages express matrix metalloproteinases to control fibrotic scar formation. Immunol Cell Biol. 2023 Mar;101(3):216-230.
강원대학교 약학대학, 학사
서울대학교 약학대학, 석사
서울대학교 약학대학, 박사
Washington University in St. louis, 포스닥
강원대학교 약학대학, 조교수
