ÇÙ¼ö¿ëü(nuclear receptor) Àü»çÀÎÀÚ(transcription factor) RAR-Related Orphan Receptor gamma t(ROR¥ãt)¸¦ ƯÀÌÀûÀ¸·Î ¹ßÇöÇÏ´Â Type-17 ¸²ÇÁ±¸ÀÇ ÇÑ Á¾·ùÀÎ T-helper-17(Th17) ¼¼Æ÷´Â Àå, ÇÇºÎ¿Í °°Àº »óÇÇÀ庮(epithelial barrier) Á¶Á÷¿¡ ÁÖ·Î ºÐÆ÷Çϸç, IL-17A/F, IL-22¿Í °°Àº °èÅë ƯÀÌÀûÀÎ »çÀÌÅäÄ«ÀÎ(cytokine)µéÀ» ºÐºñÇÔÀ¸·Î½á º´¿ø¼º ¼¼±Õ°ú Áø±Õ·ù¿¡ ´ëÇÑ Ç×±Õ ¸é¿ªÀ» ¼öÇàÇÏ°í Á¡¸· Á¶Á÷ÀÇ »óó Ä¡·á µî Á¶Á÷ Ç×»ó¼º À¯Áö¿¡ ÇʼöÀû ¿ªÇÒÀ» ¼öÇàÇÑ´Ù(1, 2). ÇÏÁö¸¸, Áúȯ ƯÀÌÀû À¯Àü¿äÀΰú ȯ°æ¿äÀÎÀÌ °áÇÕÇÏ¿© Çü¼ºµÈ º´ÀûÀÎ(pathologic) Á¶Á÷ȯ°æ ¾È¿¡¼´Â Th17 ¼¼Æ÷µéÀÇ Æ¯¼ºÀÌ º´Àμº(pathogenic)À¸·Î º¯ÇÏ°Ô µÇ°í, IFN-¥ã, GM-CSFµî°ú °°Àº ¿°Áõ¼º(pro-inflammatory) »çÀÌÅäÄ«ÀÎÀ» ºÐºñÇÔÀ¸·Î½á ÀÚ°¡¸é¿ª ¹× ¸¸¼º¿°Áõ Áúȯ¿¡ ÇÙ½ÉÀû º´Àοä¼Ò·Î ÀÛ¿ëÇÏ°Ô µÇ´Âµ¥(2-4), ÀÌ¿¡ ¸¹Àº ¿¬±¸ÀÚµéÀº Th17 ¼¼Æ÷ÀÇ È¯°æÀÇÁ¸Àû(context-dependent) À¯ÀüÀÚ ¹ßÇö ¹× ¼¼Æ÷ Á¤Ã¼¼º(cellular identity) Á¶ÀýÀÇ ÀÌÇØ°¡ ¸¸¼º¿°ÁõÁúȯ Ä¡·áÁ¦ °³¹ßÀÇ ¿¼è¶ó ¿¹ÃøÇÑ´Ù. ¸¸¼º¿°Áõ ¹ÝÀÀÀ» ¾ïÁ¦ÇÏ´Â µ¿½Ã¿¡ À庮¸é¿ªÀ» °ÈÇϱâ À§Çؼ´Â Th17 ¼¼Æ÷ÀÇ º´Àμº ±â´É¸¸À» ƯÀÌÀûÀ¸·Î ¾ïÁ¦ÇÏ´Â °ÍÀÌ ÇʼöÀû °úÁ¦À̱⠶§¹®ÀÌ´Ù. ½ÇÁ¦·Î IL-17 ¹× ¼ö¿ëü(IL-17RA) ÁßÈÇ×üµéÀº °Ç¼±(psoriasis)°ú °Ç¼±¼º °üÀý¿°(psoriatic arthritis) µî°ú °°Àº ƯÁ¤ ¸é¿ª ¿°ÁõÁúȯ¿¡ Ź¿ùÇÑ È¿°ú¸¦ º¸ÀÌ°í ÀÖÁö¸¸, µ¿½Ã¿¡ Th17¼¼Æ÷ÀÇ Á¤»óÀû Ç×±Õ ¸é¿ª±â´ÉÀÇ ÀúÇظ¦ ÃÊ·¡ÇØ ¸¸¼º ĵð´ÙÁõ(candidiasis)°ú °°Àº Áø±Õ °¨¿°Áõ¿¡ ´ëÇÑ °¨¼ö¼º Áõ°¡¶ó´Â ½É°¢ÇÑ ºÎÀÛ¿ëÀ» À¯¹ßÇÏ´Â ¹®Á¦°¡ Á¦±âµÇ¾î¿Ô´Ù(5). µû¶ó¼ ¸¸¼º¿°Áõ Á¶Á÷ȯ°æ¿¡¼ º´Àμº Th17 ¼¼Æ÷¸¦ ƯÀÌÀûÀ¸·Î Á¶ÀýÇÏ´Â »õ·Î¿î Ç¥Àû ¹ß±¼ÀÌ ¿ä±¸µÇ´Â ½ÇÁ¤ÀÌ´Ù.
¸¸¼º¿°Áõ Á¶Á÷ȯ°æ ³»ÀÇ Th17 ¼¼Æ÷´Â Àü»ç´Ü°è¿¡¼ ½Ã½º-Á¶ÀýÀÎÀÚ(cis-regulatory elements)ÀÇ ´Ù°¢Àû Á¶ÀýÀ» ÅëÇØ Àü»ç À¯¿¬¼º(flexibility)À» ȹµæÇÏ°Ô µÇÁö¸¸, ÀÌ¿¡ ÀÇÇÑ ¼¼Æ÷ Á¤Ã¼¼º Á¶Àý ±âÀü¿¡ ´ëÇؼ´Â ¾ÆÁ÷µµ ¸¹Àº ÀÌÇØ°¡ ÇÊ¿äÇÑ »óȲÀÌ´Ù(6, 7). ½Ã½º-Á¶ÀýÀÎÀÚ´Â ÈļºÀ¯ÀüÇÐÀû ±âÀü¿¡ ÀÇÇØ È¯°æÀÇÁ¸Àû È°¼ºÀ» ȹµæÇÏ¸ç °èÅë ƯÀÌÀû À¯ÀüÀÚ ¹ßÇö ¹× ¼¼Æ÷ Á¤Ã¼¼º È®¸³¿¡ Áß¿äÇÑ ¿ªÇÒÀ» ÇÑ´Ù(8). Â÷¼¼´ë ½ÃÄö½Ì(next generation sequencing; NGS)À» Æ÷ÇÔÇÑ ÃֽŠ¿À¹Í½º(omics) ±â¼úÀÇ ¹ß´ÞÀº ¼¼Æ÷ÀÇ Á¾·ù¿Í Àڱؿ¡ ƯÀÌÀûÀ¸·Î È°¼ºÈµÇ´Â ½Ã½º-Á¶ÀýÀÎÀÚ¿Í ±× È°¼ºµµÀÇ ÃøÁ¤À» °¡´ÉÇÏ°Ô ÇßÀ¸¸ç, ÀÌ¿¡ µû¶ó ¼¼Æ÷ƯÀÌÀûÀÌ°í ȯ°æÀÇÁ¸ÀûÀÎ È°¼º¿°»öÁúÁöÇü(active chromatin landscape) ¹× ±× Á¶ÀýÀÎÀÚÀÇ ¿¬±¸°¡ ¼¼°èÀûÀ¸·Î È°¹ßÈ÷ ÁøÇàµÇ°í ÀÖ´Ù.
ÃÖ±Ù È°¼º¿°»öÁúÁöÇü ºÐ¼®À» ÅëÇÑ º´Àμº Th17 ¼¼Æ÷ ƯÀÌÀû Á¤Ã¼¼º À¯Áö±âÀüÀÌ ±Ô¸íµÇ¾î ÁÖ¸ñÀ» ¹Þ°í ÀÖ´Ù(9). ROR¥ãt´Â Th17¼¼Æ÷ÀÇ °èÅë ƯÀÌÀû ¸¶½ºÅÍ Á¶Àý(master regulator) Àü»çÀÎÀڷνá, Th17 ¼¼Æ÷ÀÇ ºÐÈ, ±â´É ¹× Á¤Ã¼¼º À¯Áö¿¡ ÇʼöÀûÀÎ ¿ªÇÒÀ» Çϱ⠶§¹®¿¡ À̸¦ Ç¥ÀûÀ¸·Î ÇÏ´Â ¿°ÁõÁúȯ Ä¡·áÁ¦ °³¹ßÀÌ °ú°Å ½ÃµµµÇ¾ú´Ù(10). ÇÏÁö¸¸ ¼¼Æ÷ ºñƯÀÌÀû(non-specific) ROR¥ãt È°¼º ¾ïÁ¦´Â Èä¼±¼¼Æ÷(thymocyte)ÀÇ ¹ß´Þ¿¡ °ü¿©ÇÏ´Â ROR¥ãtÀÇ ±â´É¿¡µµ ¿µÇâÀ» ¹ÌÃÄ Èä¼±¸²ÇÁÁ¾ ¹ßº´À» À¯µµÇÏ´Â ½É°¢ÇÑ ºÎÀÛ¿ëÀÌ ¹ß°ßµÇ¾î Ä¡·áÁ¦ °³¹ß·Î À̾îÁöÁö ¸øÇß´Ù(11). ÀÌ¿¡ ¿¬±¸ÀÚµéÀº º´¿ø¼º Th17 ¼¼Æ÷ ƯÀÌÀûÀ¸·Î ROR¥ãt ¹ßÇöÀ» Á¶ÀýÇÏ´Â ½Ã½º-Á¶ÀýÀÎÀÚ¿¡ ÁÖ¸ñÇÏ¿´°í, ±× °á°ú ¸¸¼º¿°ÁõÁúȯ Á¶Á÷ º´º¯¿¡¼ º´Àμº Th17 ¼¼Æ÷ÀÇ ¿°Áõ±â´É°ú °èÅëÀ¯Áö(lineage maintenance)¿¡ ÇʼöÀû ¿ªÇÒÀ» ÇÏ´Â Àü»çÀÎÀÚ ROR¥áÀÇ ±â´ÉÀ» ±Ô¸íÇß´Ù(9).
ROR¥á´Â ROR¥ãt¿Í ÇÔ²² ROR °è¿ÀÇ ÇÙ¼ö¿ëü ÀüÀÚÀÎÀÚ·Î½á ±âÁ¸ ¿¬±¸¸¦ ÅëÇØ Th17 ¼¼Æ÷ È°¼º Á¶Àý ÀÎÀÚ·Î Á¦¾ÈµÇ¾î ¿ÔÁö¸¸(12), º´Àμº Th17 ¼¼Æ÷ÀÇ ¿°Áõ±â´É¿¡ ¹ÌÄ¡´Â ¿µÇâ°ú ±× ±âÀüÀº ¸íÈ®È÷ ±Ô¸íµÈ ¹Ù°¡ ¾ø¾ú´Ù. ¿¬±¸ÀÚµéÀº Àü»çü(RNA-seq) ¹× Èļº À¯Àüü ºÐ¼®(ChIP-seq; Chromatin Immunoprecipitation-sequencing, ATAC-seq; Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing)À» ÅëÇØ º´Àμº Th17 ¼¼Æ÷ ƯÀÌÀûÀÎ È°¼º À¯Àüü ÁöÇüÀ» ±Ô¸íÇÏ°í ±× »óÀ§ Á¶ÀýÀÎÀÚµéÀ» ¹ß±¼ÇÏ¿´´Ù[±×¸²](9). ƯÈ÷ Rorc(t) (ROR¥ãt À¯ÀüÀÚ) locus¿¡ ÁýÁßÇÏ¿© ±âÁ¸¿¡ ¾Ë·ÁÁöÁö ¾Ê¾Ò´ø »õ·Î¿î ½Ã½º-Á¶ÀýÀÎÀÚµéÀ» ¹ß±¼ÇÏ¿´°í, ROR¥á°¡ »õ·Ó°Ô ¹ß±¼µÈ Rorc(t) +11kb intronic ÀÎÇÚ¼¿¡ Á÷Á¢ °áÇÕÇÔÀ» ±Ô¸íÇß´Ù[±×¸²](9). ³ª¾Æ°¡ ÀÚ°¡¸é¿ªÁúȯ(experimental autoimmune encephalomyelitis; EAE) ¸¶¿ì½º ¸ðµ¨À» ÀÌ¿ëÇÏ¿© ROR¥á°¡ T¼¼Æ÷ ƯÀÌÀûÀ¸·Î °á¼Õ(knock-out)µÈ ¸¶¿ì½º(ROR¥á KO; Rora flox/Cd4-Cre)´Â ¾ß»ýÇü(wildtype) ¸¶¿ì½º¿¡ ºñÇØ ÁúȯÀÇ À¯º´À²(incidence rate)¿¡´Â Å« Â÷À̸¦ º¸ÀÌÁö ¾Ê¾ÒÁö¸¸, Á¶Á÷ º´º¯³» º´Àμº Th17 ¼¼Æ÷ÀÇ ÃàÀûÀÌ ¾ïÁ¦µÇ¾î ÀÚ°¡¸é¿ª¹ÝÀÀ¿¡ ÀÇÇÑ Á¶Á÷Æı«°¡ Å©°Ô °¨¼ÒÇÔÀ» º¸¿´´Ù[±×¸²](9). ¶ÇÇÑ Rorc(t) +11kb intronic ÀÎÇÚ¼ÀÇ ROR¥á °áÇÕºÎÀ§¸¦ °á¼Õ½ÃŲ(△+11kb) Th17 ¼¼Æ÷¿¡¼ ROR¥ãt ¹ßÇöÀÌ À¯ÁöµÇÁö ¸øÇÏ´Â °ÍÀ» È®ÀÎÇÔÀ¸·Î½á, Rorc(t) +11kb intronic ÀÎÇÚ¼°¡ ¸¸¼º¿°Áõ Á¶Á÷ȯ°æ ³» º´Àμº Th17 ¼¼Æ÷¿¡¼ ROR¥á¿¡ ÀÇÇØ ¸Å°³µÇ´Â ROR¥ãtÀÇ ¹ßÇö ¹× º´Àμº Th17 ÇÁ·Î±×·¥À» À¯ÁöÇϴµ¥ °áÁ¤Àû ¿ªÇÒÀ» ÇÏ´Â ½Ã½º-Á¶ÀýÀÎÀÚ¶ó´Â »ç½ÇÀ» ÀÔÁõÇß´Ù[±×¸²](9).
ÇÙ¼ö¿ëü Àü»çÀÎÀÚµéÀº È£¸£¸óÀ̳ª ½ÅÁø ´ë»ç¹°Áú¿¡ ´ëÇÑ ¼¼Æ÷ ¹ÝÀÀ¿¡¼ Á÷Á¢ÀûÀÌ°í ´ÙÀ̳»¹ÍÇÏ°Ô È¯°æ ÀÇÁ¸Àû À¯ÀüÀÚ ¹ßÇöÀ» Á¶ÀýÇÑ´Ù. ÀÌ·¯ÇÑ ÇٴܹéÁú ¼ö¿ëüµéÀÇ ÀÛ¿ëÀ» Á¶ÀýÇÏ´Â ÀÚ¿¬Àû ¸®°£µå¿Í ÇÕ¼º ÈÇÕ¹°µéÀº ´Ù¾çÇÑ ÀÓ»óÀû Áúº´µéÀ» Ä¡·áÇϴµ¥ »ó´çÇÑ ÀáÀ缺ÀÌ ÀÖÀ½À» º¸¿©ÁÖ°í ÀÖ´Ù(10). À̹ø ¿¬±¸°á°ú´Â ÇÙ¼ö¿ëü Àü»çÀÎÀÚÀÎ ROR¥á°¡ º´Àμº Th17 ¼¼Æ÷ÀÇ ¿°Áõ À¯µµ ÀÎÀÚ ¹ßÇö »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó, ROR¥ãtÀÇ ¹ßÇöÀ» Á÷Á¢ Á¶ÀýÇÏ´Â ÁÖ¿ä »óÀ§ Á¶ÀýÀÎÀڷνá ÀÛ¿ëÇÔÀ» ±Ô¸íÇßÀ¸¸ç[±×¸²](9), ±Ã±ØÀûÀ¸·Î º´Àμº Th17 ¼¼Æ÷ÀÇ ¿°Áõ ±â´ÉÀ» ƯÀÌÀûÀ¸·Î Á¶ÀýÇÏ´Â ¸é¿ª Ä¡·á¹ý °³¹ßÀÇ ½ÇÁúÀûÀÎ Àü·«À» ¸¶·ÃÇϴµ¥ ±â¿©ÇÒ °ÍÀ¸·Î ±â´ëµÈ´Ù.
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¹Ì±¹ University of Minnesota, Center for Immunology, ¹Ú»ç
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