2014년 즈음, 나는 다트머스 대학 컴퓨터 학과에서 박사 후 연구원 생활을 하면서 비항체 단백질 치료제의 면역원성(immunogenicity) 제거를 할 수 있는 다중 최적화 알고리즘을 개발한 후 [1, 2], 다른 여러 연구에 응용하고 있던 중이었다 [3, 4]. 당시 다트머스 의대에서 개발하던 CAR NK 세포가 있었는데, 그 세포에 쓰일 scFv 서열을 인간화(antibody humanization)해달라는 의뢰가 들어왔다. 그 항체가 모종의 이유로 전통적인 CDR 이식법이 잘 안 된다는 것이었다. 항체인간화라는 게 결국 면역원성을 제거하기 위한 것이니 개발한 알고리즘을 도입하면 해결이 될까 싶어 연락이 온 것이었다. 그들의 기대와 달리 당시 그 방법론은 항체에 쓸 수 있는 것이 아니어서 내친 김에 항체 인간화를 위한 계산 방법론을 아예 따로 개발하게 되었다 [5].
  사실 나는 항체와 관련한 연구는 가능한 기피하는 중이었다. 이미 항체 분야에 뛰어난 연구자가 굉장히 많았고, 치료용/검진용 항체 개발은 산업체로 넘어간 상황이다. 현재 제약 시장에서 가장 많이 팔리는 약은 단연코 항체다 [6]. 하지만, 계산 생물학과 단백질 설계 기술이 이제 신약개발에 필수 도구가 되었음에도 불구하고, 항체 인간화 관련 전문 계산 방법론은 거의 없다는 사실을 알게 되었다. 논문 리뷰어도 아직까지 이런 방법론은 들어본 적이 없다는 평을 남겼는데, 그 이유를 2014년 ISMB와 IBC 항체 학회 연례 모임에 초청 강의 등으로 참석하게 되면서 알게 되었다. 내 연구에 대한 평가는 극과 극이었다. 특히 모 대형 다국적 제약회사에서 오신 분의 신랄한 평이 흥미로웠다. 항체 인간화는 이미 풀린 문제라 학문적으로도 흥미가 없을뿐더러, 회사 내 연구 팀에 그런 유사한 게 있을 것이라는 평이었다. 반면, 소형 벤처 제약회사, 혹은 대학 연구실 등에서 오신 분들은 큰 관심을 보였다. 벤처를 시작했다는 미국의 한 교수는 이런 이야기를 내게 했다. “항상 이런 게 있으면 좋겠다는 생각을 했었다.”
  그 사이 시간이 흐르면서 학문에도 많은 변화가 생겼다. SF 소설이나 영화, 혹은 철학자들의 흥미로운 논쟁거리 정도였던 “인공지능”이 현실에까지 들어와, 이제는 건너가지 않으면 안 될 큰 흐름이 되었다. 특히 힌튼Hinton의 딥러닝[7]과 2012년 이후 [8], 이제 인공지능은 컴퓨터과학뿐 아니라 전 학문 영역으로 응용되고 있다. 한동안 항체 연구와 거리를 두었던 나는 논문 리뷰를 하면서 항체 관련 논문을 다시 찾아보게 되었다. 그간 항체 공학 기술에도 인공지능 바람이 불고 있을 것이라 기대했으나 실제는 그렇지 않았다. 2019년에 들어서야 딥러닝 활용 논문이 나온 이후 [9], 접근 가능한 방법론은 여전히 개발되지 않고 있었다. 연구 분야 자체의 성숙도와 인공지능의 활용성, 산업체로의 응용성이 모두 충족되었음에도 근 10년 가까운 세월 동안 큰 변화가 없다는 건 의외라고 밖에 할 수 없었다. 어쩌면 대형 다국적 제약회사에선 시대에 발맞추어 내부적인 방법론을 구축해 놓았을 수도 있다. 큰돈을 투자하고 있으니 그들은 뭔가 엄청난 걸 이미 해놓았을 거야, 라는 건 어쩌면 가능성이 있는 믿음이다. 그리고 나는 얼마 전에 국내의 꽤 큰 한 제약업체로부터 2014년에 들었던 것과 유사한 이야기를 듣고야 말았다. “아마 다국적 기업들은 인공지능 도입해서 이미 내부적인 방법론이 있지 않을까요? 우리도 그런 게 있다면 참 좋을 것 같은데 말이죠.”
  옥스퍼드 대학교 Charlotte Deane 교수의 단백질 정보학 연구팀(Oxford Protein Informatics Group; OPIG)은 내가 박사 과정생으로 있을 때 처음으로 항체 연구를 시작해 지금은 항체 관련 계산 방법론 연구를 주도하는 연구 그룹이 되었다. 그간 항체 연구와 관련된 여러 계산 도구와 데이터베이스들을 차근차근 구축하더니 작년 겨울, Hu-mab이라는 항체 인간화 계산 방법론을 웹서버로 공개하였다 [10]. 이 방법론은 The observed antibody space database (OAS) [11]가 공개되면서 가능하게 되었다. Hu-mab 서버는 크게 항체의 인간화 정도(humanness)를 평가하는 기능과 Youden’s J statistic(YJS)을 목적함수로 하여 인간화 하는 항체 인간화 부분이 있다. 인간화 정도는 Random Forest (RF)로 인간/비인간 항체를 구분하는데, 어느 V-gene에 속하는지 결과로 알려준다. 논문에 따르면, 치료용 항체 중 인간 항체에 대한 정밀도(precision)는 1이다. 항체 인간화 부분에는 어느 V-gene처럼 인간화 할 지 선택 가능하며, YJS 값의 문턱지수를 설정할 수 있다. 참고로 면역원성이 알려진 217개의 항체를 대상으로 한 후향연구에서는 YJS 값을 0.9 이상으로 했을 시 단 1개의 서열을 제외하곤 모두 면역원성이 낮은 항체로 구분해 내었다.
  Hu-mab의 성능과 아울러 주목할 부분은 사용의 편의성이다. 그간 OPIG의 항체 관련 여러 웹서비스들과 같은 디자인으로 간결하며 통일성 있게 구성되었고, 인터페이스는 직관적이다. 복잡한 설정은 후향 연구를 통해 가장 좋은 결과를 낼 수 있도록 기본값으로 설정되어 있으며 사용자는 기본적으로 항체 서열만 넣으면 빠르게 결과를 볼 수 있다. OAS 데이터베이스 이후, Hu-mab 외에도 BioPhi[12]와 같은 웹서버가 공개되었으며 딥러닝을 활용한 항체 연구들이 나오는 중이다[13, 14].
  왜 이런 방법론이 지금까지 나오지 않았는지에 대한 부분을 차치하고도, 지극히 개인적으로 흥미로운 부분이 하나 더 있다. Deane 교수는 2010년 이전만 해도 기계학습을 활용한 연구에 부정적인 사람이었다. 기계학습 혹은 인공지능의 성능이나 가능성에 대한 회의가 아니라, 기계가 데이터로 얻어낸 규칙을 인간이 진정으로 이해하고 있는 것이냐는 과학자로서의 회의감 때문이었다.
  칼 세이건의 말을 빌리자면 뇌가 빠져나갈 정도로 열리지만 않는다면 열린 마음은 과학자의 훌륭한 덕목이라 할 수 있다. 그녀는 최근 2022년 1월에 딥러닝을 활용한 항체 스크리닝 논문을 하나 더 출간하였다 [15]. 그리고, 인공지능 신약 개발 회사인, Exscientia에 수석 과학자 겸직으로 합류하였다.

• The Observed Antibody Space: http://opig.stats.ox.ac.uk/webapps/oas/
• Hu-mab: http://opig.stats.ox.ac.uk/webapps/newsabdab/sabpred/humab
• BioPhi: https://biophi.dichlab.org/

참고문헌

• 1.

  Choi, Y., et al., EpiSweep: Computationally driven reengineering of therapeutic proteins to reduce immunogenicity while maintaining function, in Computational Protein Design. 2017, Springer. p. 375-398.

• 2.

  Parker, A.S., et al., Structure-guided deimmunization of therapeutic proteins. Journal of Computational Biology, 2013. 20(2): p. 152-165.

• 3.

  Blazanovic, K., et al., Structure-based redesign of lysostaphin yields potent antistaphylococcal enzymes that evade immune cell surveillance. Molecular Therapy-Methods & Clinical Development, 2015. 2: p. 15021.

• 4.

  Salvat, R.S., et al., Computationally optimized deimmunization libraries yield highly mutated enzymes with low immunogenicity and enhanced activity. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017. 114(26): p. E5085-E5093.

• 5.

  Choi, Y., et al. Antibody humanization by structure-based computational protein design. in MAbs. 2015. Taylor & Francis.

• 6.

  Urquhart, L., Top drugs and companies by sales in 2018. Nature Reviews Drug Discovery, 2019: p. NA-NA.

• 7.

  Hinton, G.E., Learning multiple layers of representation. Trends in cognitive sciences, 2007. 11(10): p. 428-434.

• 8.

  Krizhevsky, A., I. Sutskever, and G.E. Hinton, Imagenet classification with deep convolutional neural networks. Advances in neural information processing systems, 2012. 25.

• 9.

  Wollacott, A.M., et al., Quantifying the nativeness of antibody sequences using long short-term memory networks. Protein Engineering, Design and Selection, 2019. 32(7): p. 347-354.

• 10.

  Marks, C., et al., Humanization of antibodies using a machine learning approach on large-scale repertoire data. Bioinformatics, 2021. 37(22): p. 4041-4047.

• 11.

  Kovaltsuk, A., et al., Observed antibody space: a resource for data mining next-generation sequencing of antibody repertoires. The Journal of Immunology, 2018. 201(8): p. 2502-2509.

• 12.

  Prihoda, D., et al., BioPhi: A platform for antibody design, humanization and humanness evaluation based on natural antibody repertoires and deep learning. bioRxiv, 2021.

• 13.

  Młokosiewicz, J., et al., AbDiver-A tool to explore the natural antibody landscape to aid therapeutic design. bioRxiv, 2021.

• 14.

  Ruffolo, J.A., J. Sulam, and J.J. Gray, Antibody structure prediction using interpretable deep learning. Patterns, 2021: p. 100406.

• 15.

  Schneider, C., et al., DLAB: deep learning methods for structure-based virtual screening of antibodies. Bioinformatics, 2022. 38(2): p. 377-383.

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