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마크로파지랩 (Macrophages LAB, 석승혁 교수) 은 2010년 서울대학교 의과대학 미생물학교실에 문을 열었습니다. 저자는 당시 박사후과정으로 랩 오픈멤버로서 함께하였고, 현재는 서울대학교병원 융합의학과에서 마크로파지랩과 함께 여러 연구를 진행하고 있습니다.
마크로파지랩은 우리 몸이 아닌 외부 물질을 나와는 다르게 구별하여 인식하고 제거하는 마크로파지의 생물학적 역할과 활동 기전에 대해 질병 및 대사질환 등에 연관하여 항상성 (homeostasis)을 주제로 연구하고 있습니다. 현재 석-박사 통합과정 학생 4명과 박사과정 학생 2명, Postdoc 3명이 마크로파지의 면역학적 기전에 집중해서 연구하고 있습니다.
마크로파지는 인체 최전방에서 외부 유입물질에 대한 방어기능을 담당함과 동시에 체내 조직의 항상성 유지, 상처의 치유 과정에 직접적으로 관여하는 면역세포로서 특성이 다양하고 활동 범위 또한 넓어 여러 질병 (동맥경화증, 당뇨, 암, 자가면역질환) 의 진행에 미치는 영향 또한 큰 것으로 알려져 있습니다. 따라서 우리 연구실은 다음의 주제로 연구를 수행하고 있습니다.
[1] 마크로파지 분화 타입을 조절하는 인자/key signaling pathway 연구
[2] 마크로파지 타입 조절을 통한 암/염증 등의 질병의 완화
[3] 체내 장기별 마크로파지의 특성 연구
[4] 대표적 immune stimulatory macrophage와 suppressive macrophage 특성 비교를 위한 proteomics approach 공동연구
[5] nano-sized small molecule uptake/clearance 기전 연구
[6] 세포내 세균 감염에 대한 마크로파지 방어 기전 연구
연구는 사람의 혈액으로부터 단핵구를 분리하여 세포 실험을 진행하거나, 마우스로부터 조혈모세포 혹은 성숙 마크로파지를 분리하여 세포 실험을 진행합니다. 그리고 동물 실험으로 마우스/제브라피쉬에서의 질병 모델을 이용합니다.
연구실에서는 마크로파지에 대한 이해로부터 최신 면역학 연구 기법의 전반적인 진행이 이루어지고, 마우스 호흡기 감염모델이나 암 전이 모델 등의 in vivo 연구 기법을 마크로파지 연구에 접목시킬 수 있는 연구 환경이 마련되어 있습니다. 위의 이론적 배경을 근거로 실제 임상에 적용가능한 치료방법을 제안하는 것이 실험실 연구 목표입니다. 이를 위해 많은 임상 교실과 공동연구를 진행하고 있습니다. 또한, 실험동물을 사용하기 전, 동물을 대체할 수 있는 세포 시험법의 확립과 제브라피쉬를 통한 마우스 등의 동물대체를 고려하며 동물의 복지 및 윤리를 직접 실천하고자 노력하고 있습니다.
원발암에서 떨어져 나온 암세포가 이차 장기에 정착하여 전이암으로 성장하기 위해서는 암세포는 전이 장기내 자신에게 우호적인 종양 미세환경을 형성이 필수인데, 이를 위해 암세포는 원발종양에서 성장하는 전이 초기단계부터 엑소좀을 비롯한 다양한 수용성 인자를 혈중으로 분비합니다. 이렇게 혈중으로 분비된 인자들은 암세포가 직접 전이 장기에 침투하기 전인 단계 (암 전이 전 단계)에서, 전이 장기 내 마크로파지의 침윤을 증가시키고 그 이후의 전이에 우호적인 환경, premetastatic niche를 형성하고 이후 2차 전이 장기 내 circulating tumor cell의 침투 및 성장을 촉진하게 됩니다.
따라서 본 실험실은 “암세포의 전이 장기 내 침윤에 선행하여 일어나는 종양 마크로파지 변화 분석 및 핵심 마커 발굴 ? 관련 마크로파지 매개 전이 촉진 기전 검증 ? 암 전이 모델에서 타겟 조절의 전이 억제 유효성 검증” 이라는 도전적인 목표를 가지고 신규 마커 발굴/원천기술 확보/ 유효성 검증을 진행하고 있습니다. 본 실험실의 관련 대표 업구 업적으로 암세포 전이 전 단계 마크로파지 매개 미세환경 조성을 통한 암 전이 촉진 기전을 밝혔으며 (Advanced Science, 2019 IF 17.521, 표지 논문 선정), 최근에는 전이 장기 내 마크로파지를 타겟팅 가능한 나노플랫폼을 개발하여 업적을 인정받아 ACS Nano (2022, IF 18.027)에 게재하였습니다. 마크로파지 매개 초기 전이 촉진 기전 연구는 암 전이 진단 시점을 앞당길 수 있으며 향후 치료적 타겟으로도 적용 가능하여 원발암 외과적 제거 이후 전이 재발 억제의 중요한 해결책이 될 수 있다고 기대합니다.
비결핵항상균 (NTM, nontuberculous mycobacteria) 은 결핵균과 나병균을 제외한 항상균입니다. NTM 은 현재까지 140여 종이 넘는 균종이 알려져 있으며 계속 새로운 균종이 밝혀지고 있는데 NTM 감염증은 폐질환; 림프절염; 피부, 연조직, 골감염증; 파종성 질환 등 4가지 특징적인 임상 증후군으로 분류됩니다. 이 중 폐질환은 NTM 감염증의 90% 이상을 차지하는 가장 흔한 형태이며 국내에서도 임상 검체에서 NTM 이 분리되는 빈도와 NTM 폐질환으로 진단, 치료받는 환자들이 최근 크게 증가하고 있습니다. 한국에서 NTM 폐질환의 가장 큰 역학적 특징은 신속성장균 특히 Mycobacteroides abscessus (M. abscessus) complex가 국내에서는 두 번째로 흔한 원인균으로 20-30% 내외를 차지한다는 것입니다. M. abscessus complex는 유전자 염기서열에 의해 세 가지 종으로 분리할 수 있는데 이중 M. abscessus 와 M. massiliense 가 환자 대부분을 차지합니다. 국내 비결핵항산균 환자는 꾸준히 증가하고 있으나 항생제 내성균의 출현과 약물 내재적 인체 부작용으로 질환의 완치가 어렵습니다. 이에 실적용 약물의 유효농도를 낮추고 균의 항생제 감수성을 증가시킬 수 있는 숙주면역조절법의 개발과 적용이 절대적으로 필요합니다. 비결핵항산균에 대한 방어에 가장 중요한 역할을 담당하는 선천면역세포 마크로파지의 대사 체계를 변화시키거나 대사 관련 단백의 활성을 조절하여 염증 양상에 큰 영향을 줄 수 있음을 인지하여 M. massiliense 감염에 의한 마크로파지의 대사적 변화에 관한 연구를 진행하였습니다. 마크로파지는 염증성 활성화 상태에서 급격한 포도당 흡수와 함께 젖산을 생성하는 aerobic glycolysis를 활성화시킵니다. 젖산 생성의 기질인 pyruvate는 lactate dehydrogenase에 의해 젖산으로 전환되는데, 반면 pyruvate dehydrogenase (PDH)의 활성이 강해질 경우 젖산 대신 Acetyl-CoA 가 생성되어 미토콘드리아 호흡을 위한 기질로 사용됩니다. Dichloroactetate (DCA)는 PDH를 기능적으로 저해하는 pyruvate dehydrogenase kinase (PDK)에 대한 ATP 경쟁적 binding partner 로 작용하며, 결과적으로 pyruvate의 Acetyl-CoA 전환을 유도하고 미토콘드리아 호흡을 활성화하고, 이에 따라 ATP합성 속도가 낮아지고 상대적 ATP 고갈과 AMP 증가는 AMP-activated kinase (AMPK) 활성을 불러오며, 활성화한 AMPK로 인하여 마크로파지의 자가포식이 유도되고 포식용해소체가 증가하여 M. massiliense 균살상 효과를 확인하였습니다. 이는 보조치료법으로써 항생제의 치료효과를 증가시킬 수 있다는 것을 시사합니다.
(좌) 장 근육층 마크로파지(Muscularis macrophages) 가 장 신경세포 (Motor neurons) 와의 interaction을 통해 장 운동성을 조절할 수 있다는 가설에 대한 모식도 (우) 장 조직층 모식도
장에는 점막층, 점막하층, 근육층, 장막으로 크게 4개의 층으로 구성되어 있는데 이중에서 근육층은 장의 연동운동에 관여하는 층입니다. 최근 연구에 따르면 점막층 뿐만 아니라 장 근육층에서도 마크로파지는 중요한 기능을 한다고 알려지고 있습니다. 그 기전으로는 장 신경세포 (Motor neurons) 와 장 근육층 마크로파지 (Muscularis macrophages) 가 CSF1 (Colony Stimulating Factor 1), BMP 2(Bone Morphogenetic Protein-2) 와 같은 growth factor를 분비하고 이를 수용체로 인식함으로써 세포의 수가 조절이 됩니다. 결과적으로는 장 근육층에 항상 일정한 양의 장 신경세포와 장 근육층 마크로파지가 존재하게 되는데, 이 두 세포의 상호작용을 통해 장의 연동운동이 조절이 됩니다. 그러나, 아직까지는 기능을 조절하는 수준의 조절능력은 밝혀진 바가 없습니다. 장 신경세포의 기능은 신경전달물질을 분비함으로써 장 근육세포에 수축 이완을 조절하는데, 세포자살(apoptosis)이 일어나면 공간적으로 가까이 위치해 있는 장 근육층 마크로파지가 식작용(phagocytosis)을 한다고 알려져 있습니다. 일주일에 30%가 Motor neurons이 죽고 다시 생깁니다. 즉, 장 근육층의 마크로파지는 장 근육층의 미세환경에서 매우 중요한 역할을 수행하고 있는 것은 분명하기 때문에 연구할 가치가 높다고 볼 수 있습니다.
장의 연동운동은 매우 복잡한 원인들로 인해 나타나는 결과물로, 심리적인 요인도 크게 작용합니다. 장과 관련된 대표적인 만성적인 질환으로는 만성변비나 과민성 대장증후군 등이 있습니다. 증상으로는 식사나 가벼운 스트레스 후 복통, 복부 팽만감과 같은 불쾌한 소화기 증상이 반복되며, 설사 혹은 변비 등의 배변장애 증상을 가져옵니다. 기존의 치료방법으로는 1차적으로 생활습관 및 식습관 개선: 규칙적인 운동과 섬유소가 많이 함유된 식품 섭취, 2차적으로 약물 치료 : 1) 팽창성 완화제(차전자피, 해초류 등), 2) 삼투성 완화제(수산화마그네슘제제, 솔비톨제제, 락툴로오즈등), 3) 자극성 완화제(비사코딜제제, 센나, 알로에등)이 있습니다. 이런 치료방법에는 심리적인 요인 및 일시적인 장운동성 장애에 한해서 효과가 있습니다. 만성적인 장애를 극복하는 데는 효과적이지 않고, 약물의 효과자체가 일시적이고 근본적인 치료를 기대하기는 어렵다는 한계가 있습니다. 이처럼 장 연동운동과 관련된 질환들은 극복이 어려운 실정이고, 기존의 치료방법으로는 한계가 분명히 존재합니다. 장근육층 마크로파지의 장운동성 조절기능 연구를 통해 최근에 주목받고 있는 면역세포와 신경관계의 상관관계를 면역학적으로 밝힘으로써 치료 한계를 극복할 수 있는 해결책을 찾을 수 있을 것이라 사료됩니다.
마우스 장에서 네 개의 층으로 구성 되어있는 조직들 중에서 근육층만을 독립적으로 분리하여 조직면역학적 염색과 유세포분석을 통해서 장 근육층의 미세환경에 포함되어 있는 개별세포에 대한 분석을 주로 진행하고 있습니다. 신경세포에서 분비되는 장운동성과 관련된 신경전달물질을 정성 정량적으로 조절할 수 있는 인자인 찾는 것을 목표로 합니다.
Hyewon Chung et al., Advanced science, 2019
Hyewon Chung et al., ACS nano, 2022
Hailian Quan et al., Microbes Infect, 2023.
식품의약품안전처 의약품통합정보시스템
서울대학교 수의과대학 학사
서울대학교 수의과대학 실험동물의학 석사
서울대학교 수의과대학 실험동물의학 박사
서울대학교 의과대학 미생물면역학교실 박사후연구원
서울대학교 의과대학 미생물면역학교실 조교수
서울대학교병원 융합의학과 부교수
Comparison of the Effects of Empagliflozin and Sotagliflozin on a Zebrafish Diabetic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction Model. Kim I, Cho HJ, Lim S, Seok SH*, Lee HY*. Exp Mol Med. 2023. (IF 12.172).
Circulation Time-Optimized Albumin Nano platform for Quantitative Visualization of Lung Metastasis via Targeting of Macrophages. Chung H, Park JY, Kim K, Yoo RJ, Suh M, Gu GJ, Kim JS, Choi TH, Byun JW, Ju YW, Han W, Ryu HS, Chung G, Hwang DW, Kim Y, Kang HR, Na YR, Choi H, Im HJ, Lee YS *, Seok SH*. ACS Nano. 2022. (IF 18.027).
Prostaglandin E2 Receptor PTGER4-expressing macrophages promote intestinal epithelial barrier regeneration upon inflammation. Na YR, Jung D, Stakenborg M, Jang H, Gu GJ, Jeong MR, Suh SY, Kim HJ, Kwon YH, Sung TS, Ryoo SB, Park KJ, Im JP, Lee YS, Han H, Park B, Lee S, Kim D, Lee HS, Cleynen I, Matteoli G*, Seok SH*. Gut. 2021. (IF 23.059).
Protein Kinase A Catalytic Subunit Is a Molecular Switch that Promotes the Pro-tumoral Function of Macrophages. Na YR, Kwon JW, Kim DY, Chung H, Song J, Jung D, Quan H, Kim D, Kim JS, Ju YW, Han W, Ryu HS, Lee YS, Hong JJ, Seok SH*. Cell Rep. 2020. (IF 9.423).
Human Cytomegalovirus-Induced Interleukin-10 Production Promotes the Proliferation of Mycobacterium massiliense in Macrophages. Quan H, Kim J, Na YR, Kim JH, Kim BJ, Kim BJ, Hong JJ, Hwang ES*, Seok SH*. Front Immunol. 2020. (IF 7.561).
Pyruvate dehydrogenase kinase is a negative regulator of interleukin-10 production in macrophages. Na YR, Jung D, Song J, Seok SH*. J Mol Cell Biol. 2020. (IF 6.216).
Macrophages-triggered sequential remodeling of endothelium-interstitial matrix to form pre-metastatic niche in microfluidic tumor microenvironment. Kim H, Chung H, Kim J, Choi DH, Shin Y, Kang YG, Kim BM, Seo SU, Chung S*, Seok SH*. Adv Sci. 2019. (IF 16.806).
Macrophages in intestinal inflammation and resolution: a potential therapeutic target in IBD. Na YR, Stakenborg M, Seok SH*, MatteoliG*. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019. (IF 46.802).
