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생명체의 기본 구조인 세포는 필요한 물질을 원활히 공급하기 위해 소포수송(Vesicle trafficking)을 이용한다. 특히 새로 만들어진 단백질은 소포체와 골지체를 지나며 번역 후 변형(Post-translational modification)을 거쳐 원하는 위치로 배송되는 배출경로(Secretory pathway)를 따른다1. 그렇다면 비정상적으로 성장이 빠른 암세포나 활성화된 면역세포와 같이 많은 양의 단백질을 짧은 시간 내에 운반해야 하는 경우, 세포는 어떻게 원활하게 단백질을 공급할 수 있을까? 본 기고에서는 수송유량의 변화가 유도하는 세포의 다양한 배출경로와 세포 소기관 스트레스에 관한 최근의 연구 동향을 소개하고자 한다.
세포의 주요 소기관 중 하나인 골지체는 합성된 단백질을 다양한 위치로 배송하는 역할을 담당하는 세포 내 우체국과 같은 역할을 가지고 있다. 하지만 cisternae라고 불리는 여러 개의 막 층(membrane stack)으로 구성된 골지체의 구조가 워낙 복잡하다 보니, 단백질이 어떻게 골지체를 통과하는지에 대한 이해가 오랫동안 풀리지 않는 숙제로 남아있었다. 1990년대 초반 단백질이 COPI 소포를 이용하여 cisternal stack 사이를 이동하는 vesicular transport model이 James Rothman에 의해 등장하기도 하였지만, 많은 단백질이 COPI 소포와 관계없이 골지체를 통과할 수 있다는 것이 실험적으로 증명되면서 cisternae가 천천히 움직이며 단백질을 운반하는 cisternal maturation model이 받아들여지게 되었다2. 그렇다면, 더 많은 양의 단백질을 합성하고 배출하는 세포에서는 과연 어떤 일이 벌어질까? 특히, 단백질을 배송하는 핵심 소기관인 골지체는 어떻게 변화할까? 이와 관련하여, Jennifer Lippincott-Schwartz 그룹은 합성되는 단백질이 많아져 수송유량이 증가하면 골지체가 빠르게 구획을 나누어 배출속도를 조절하는 현상을 발견하였다3. 한편, Alberto Luini 그룹은 3D-EM tomography 기법을 이용하여 단백질 배출이 많은 세포에서만 특이적으로 발견되는 골지체의 튜브구조를 발견하기도 하였는데, 최근 골지체 튜브구조가 단백질의 빠른배출과 직접적인 상관관계가 있다고 여러 차례 보고되며 큰 주목을 받기 시작했다4. 게다가 튜브구조의 형성을 촉진한다고 알려진 단백질 (cPLA2α, CDC42)과 지질인자(Lysophosphatidic acid)가 다양한 종류의 질병 세포에서 핵심적인 역할을 한다는 사실이 조명되면서5, 골지체 튜브구조를 질병 특이적 소기관의 형태(혹은 마커)로 인지하고 단백질의 새로운 배출경로를 조절하는 메커니즘에 대한 연구가 주목받고 있다.
새로 합성된 단백질의 양이 증가하여 발생한 ER stress가 어떻게 조절되는지에 관한 분자적 메커니즘은 잘 알려져 있다. 반면 많은 양의 단백질이 유입되어 접힘과정(folding)을 조절하는 샤페론이 한계에 달하게 되면 ER을 빠져나와 골지체에서 발견되는 현상은 잘 밝혀져 있지 않다. 골지체로 빠져나온 샤페론은 C-말단의 KDEL motif를 인지하는 KDEL 수용체의 도움으로 COPI 소포수송을 통해 ER로 되돌아와 다시 본래의 접힘 조절기능을 수행하게 된다6. 그런데 최근 단백질 수송유량(traffic flux)의 증가가 골지체의 스트레스를 유발하는 인자로 작용할 수 있다는 흥미로운 가설이 제기되었다7. 물론 수송유량의 증가가 골지체의 구조변화(예를 들면, 부풀거나 잘게 짤리는 현상)를 유발한다는 보고가 있었지만 이러한 변화가 세포 소기관의 스트레스를 일으키는 새로운 인자로 작용할 수 있는지에 대해서는 알려진 바 없다. 그런데 G Protein Coupled Receptor (GPCR)과 구조적으로 매우 흡사한 KDEL 수용체가 G protein과 Src kinase의 활성화와 밀접한 연관이 있다고 보고되면서, 수송유량 유래의 소기관 스트레스가 조절하는 다양한 신호전달체계가 새롭게 주목을 받기 시작하였다8. 이를 바탕으로 우리는 골지체 스트레스를 정량적으로 인지할 수 있는 내부의 센서를 동정하고 스트레스를 조절할 수 있는 반응기전에 대한 새로운 연구를 기대해 볼 수 있다. 또한, 스트레스의 변화가 Glycosylation이나 Protein sorting과 같은 골지체의 주요 기능에 어떠한 영향을 미치는지에 대한 연구는 특히 관심을 가지고 지켜봐야 할 분야일 것이다.
세포에서 배출되는 단백질의 95%가 통과하는 세포 내 소기관, 골지체는 Glycosylation과 Protein sorting 이라는 중요한 기능을 가지고 있음에도 불구하고 오랫동안 의문의 세포 소기관으로 남아있었다. 물론 많은 과학자들의 꾸준한 노력으로 그 기능에 대한 궁금증이 조금씩 풀려가고 있지만 아직까지도 다양한 환경의 변화에 골지체가 어떻게 반응하는지, 그리고 소기관의 구조적 변화가 궁극적으로 세포에 어떤 의미가 있는 것인지 등과 같은 보다 근본적인 의문은 풀리지 않은 채 그대로 남아있다. 사실 세포가 단백질을 어떻게 배출하는지에 관한 연구는 단순히 생물학적 의문점을 해결하는 것 이상으로 큰 의미를 지닌다. 바이오 의약산업의 큰 축을 담당하고 있는 항체와 의약용 당단백질의 기능 및 안정성이 골지체를 거치며 일어나는 Glycosylation에 의해 정교하게 조절되는 것은 잘 알려져 있다. 따라서, 배양공정에서 의약용 단백질의 생산과 품질을 조절하기 위해 단백질이 골지체 머무는 시간을 조절하는 것과 같은 새로운 접근방식은 Secretory pathway에 대한 전반적인 이해가 없이는 불가능 할 것이다. 이와 같이 세포를 기반으로 하는 기초연구가 다양한 범위에서 활용될 수 있기를 기대하며 글을 마친다.
Rothman, J. E. & Orci, L. Molecular dissection of the secretory pathway. Nature 355, 409-415 (1992).
Losev, E. et al. Golgi maturation visualized in living yeast. Nature 441, 1002-1006 (2006).
Patterson, G. H. et al. Transport through the Golgi Apparatus by Rapid Partitioning within a Two-Phase Membrane System. Cell 133, 1055-1067 (2008).
Yang, J.-S. et al. COPI acts in both vesicular and tubular transport. Nature Cell Biology 13, 996-1003 (2011).
Park, S.-Y., Yang, J.-S., Schmider, A. B., Soberman, R. J. & Hsu, V. W. Coordinated regulation of bidirectional COPI transport at the Golgi by CDC42. Nature 521, 529 (2015).
Lewis, M. J. & Pelham, H. R. B. Ligand-induced redistribution of a human KDEL receptor from the Golgi complex to the endoplasmic reticulum. Cell 68, 353-364 (1992).
Pulvirenti, T. et al. A traffic-activated Golgi-based signalling circuit coordinates the secretory pathway. Nature Cell Biology 10, 912-922 (2008).
Giannotta, M. et al. The KDEL receptor couples to Gαq&11 to activate Src kinases and regulate transport through the Golgi. The EMBO Journal 31, 2869 (2012).
학사, 아주대학교 생명분자공학부
박사, KAIST 생명과학과
Visiting Scholar, University of Washington/PNRI
Postdoctoral Fellow, Harvard Medical School/Brigham and Women’s Hospital
Instructor, Harvard Medical School/Brigham and Women’s Hospital
조교수, POSTECH 생명과학과
