우리의 행동을 유발하는 것은 일차적으로 근원적인 감정과 욕구입니다. 배가 고프면 음식을 찾고, 어두움이 무서우면 빛을 찾습니다. 이렇듯 다양한 감각정보를 수용하고 최종적으로 적절한 행동을 취하도록 하는 중추적인 역활을 담당하는 신체기관은 뇌입니다. 배고픔을 인식하는 뇌영역으로 시상의 뇌실측핵이 알려져 있으며, 공포감을 형성하고 조절하는 주요 뇌영역은 편도체입니다. 시상, 편도체를 포함하는 변연계 시스템은 주로 희로애락과 같은 정서를 조절하며, 학습을 강화하고, 동기 유발에 기여합니다. 무기력함, 극심한 불안, 초조, 사회성 결핍등 일상생활에 어려움을 초래하게 되는 우울증, 불안장애, 자폐증 등의 질환은 정서·인지기능을 담당하는 뇌영역, 또는 뇌영역간 연결성의 손상으로 발병하는 것이 알려져 있습니다.
뇌는 복잡한 생물학적 시스템으로 흥분성 신경세포, 억제성 신경세포, 성상교세포, 미세 아교세포등 다양한 세포타입으로 이루어져 있으며, 같은 뇌영역에 모인 신경세포간에도 선택적으로 발현하는 분자마커에 따라 특정 신경세포타입으로 구별됩니다. 1000억개가 넘는 신경세포는 시냅스라는 구조를 통해 연결되어 신경회로를 형성하고, 전기적, 화학적 반응의 상호작용을 통해 다른 신경세포에 정보를 전달하여 특정 행동양식을 조절하게 됩니다. 신경세포간의 소통은 전 시냅스에서 분비되는 신경전달물질이 후 시냅스의 신경전달물질 수용체와 결합하여 정보가 전달되며, 수용체는 신경세포내 신호전달체계를 활성화시킵니다. 최근 신경세포만이 아니라, 성상교세포에서도 신경전달물질이 분비되어 신경회로에 기여하며 [1,2], 성상교세포 및 미세아교세포의 경우 시냅스 제거에 관여하는 기작 [3]을 통해 신경세포의 정보 처리과정에 크게 관여하는 것이 밝혀졌습니다 [4].
인지질 분해효소 C (PLC, phospholipase C)는 세포막에 존재하는 티로신 카이네이즈 수용체 (Trk, tyrosin kianse receptor) 또는 G단백질 결합 수용체 (GPCR, G-protein coupled receptor)가 각 뇌유래 신경 성장 인자 (BDNF, brain-derived neurotrophic factor) 또는 글루타메이트 (glutamate) 의해 활성화되어 phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2)를 inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3)와 diacylglycerol (DAG) 가수분해하는 작용을 합니다. 이후 이차 메신저인 IP3는 소포체의 IP3 수용체를 활성화시켜 세포질에 칼슘을 방출시키고, 다른 이차 메신저인 DAG는 PKC와 같은 카이네이즈를 활성화시켜 신경세포의 활성을 유도하고, 시냅스 강화, 시냅스 이온 채널 인산화와 같은 신경회로 변화를 유도합니다[5,6,7]. 이렇듯 주요한 세포 밖의 변화와 세포 내 변화를 중개하는 PLC는 세포내 칼슘 농도 조절과 세포내 신호전달경로에서의 교차점과 같다고 하겠습니다.
이 글에서는 뇌에서 PLC의 다양한 동위체(isoform)와 이들의 분포. 또한 다양한 PLC가 시냅스 및 신경 가소성에 미치는 영향을 소개할까 합니다. 또한 관련된 정서인지장애를 소개함으로써 이를 치료할 수 있는 표적으로서 PLC의 잠재력을 조명하고자 합니다.
PLC는 다양한 동위체를 가지고 있으며, 현재까지 PLCβ1-4, PLCγ1,2, PLCδ1,3,4, PLCε, PLCζ, PLCη1, 2 가 발견되었습니다. 이 동위체들은 크게 1차 및 2차 PLC로 분류되며, 1차 PLC는 수용체로부터 직접적으로 활성화되는 단백질로, PLCβ, PLC가 이에 속합니다. PLCβ는 무스카린성 아세틸콜린 수용체(mAChRs)와 같은 G단백질 결합 수용체(GPCR)에 의해 특이적으로 활성화되며, PLCγ는 뇌 유래 신경성장 인자 (BDNF) 수용체와 같은 수용체 티로신 카이네이즈(RTK, receptor tyrosine kinase)에 의해 활성화됩니다. 한편 PLCε, PLCη가 포함된 2차 PLC는 1차 PLC와 달리 수용체로부터 직접 활성화되지 않으며, 1차 PLC의 작용에 의해 높아진 세포질 칼슘 농도를 감지하여 활성화되는데, 2차 PLC는 1차 PLC로부터 시작된 칼슘 신호전달 경로에 양성 피드백을 일으켜 신호를 증폭시킨다는 점이 1차 PLC와 구별되는 기능입니다 [5,7,8].
뇌에서 PLC 동위체들의 다양한 뇌 영역에서 상이한 발현양상을 보입니다. 같은 동위체가 대부분의 뇌 영역에 걸쳐 분포하기도 하며, 선택적인 뇌영역에서만 발현하기도 합니다. 또는PLCβ1 와 PLCγ1가 해마에서 함께 발현되는 것처럼 여러 동위체가 동시에 같은 뇌영역에서 나타나기도 합니다.
뇌에서 가장 두드러지게 발현하는 PLC 동위체는 PLCβ1-4, PLCγ1, PLCε 그리고 PLCη입니다. 이중 가장 많이 발현하는 동위체 그룹은 PLCβ1로서, 해마와 대뇌 피질에서 유의미하게 발현되며, 특히 소뇌의 다양한 신경세포(cerebellar interneurons, telencephalic principal neurons)에서 우세하게 발현됩니다. PLCβ2는 미뢰와 미각 기관 발달의 분화 마커로 사용됩니다 PLCβ3는 인간 원추형 광수용체 신경세포에서 나타나며, PLCβ4는 배아 후기부터 소뇌, 망막, 소뇌 푸르킨예 세포 (purkinje cell)에서 주로 발현됩니다 [5,7].
PLCγ1은 해마, 편도체, 전뇌에서 두드러지게 발현되며 특히 태아의 뇌 발달 중 방사상 신경교세포에 풍부하게 발현됩니다. PLCγ2는 뇌하수체 전엽과 소뇌 푸르킨예 및 과립 세포의 제한된 영역에서 나타나며, 미세아교세포에서 주로 발현하는 것으로 보입니다. PLCε는 신경세포 계통 분화와 관련이 있으며 배아 단계의 신경관 가장 바깥층과 뇌, 척수, 후각 상피, 망막의 가장자리 영역에 주로 풍부합니다. PLCδ4는 뇌와 재생 조직에서 발현이 알려져 있습니다. 가장 최근에 발견된PLCη는 상대적으로 뇌에서 강한 발현을 보이며, PLCη2의 경우 신경세포 선택적으로 발현하고 있습니다 [7,9,10,11].
이렇듯 다면적으로 나타나는 PLC 동위체의 발현 패턴에 대한 이해 및 복잡한 상호 작용, 활성화 메커니즘, 뇌 생리학에서의 역할을 이해하는 것은 뇌 기능의 복잡성을 풀기 위한 중요한 실마리를 품고 있을 것입니다.
만성 간 염증 질환과 NLRP3 인플라마좀은 밀접한 상관관계가 있습니다. 지방간염 및 간경변 환자에게서 대체적으로 간 내 NLRP3, IL-1β, IL-18, 및 caspase-1의 발현 및 활성이 증가되어 있습니다 [12,13]. 간의 인플라마좀 활성화는 간 내 면역세포의 유입, 염증 유도, 간 섬유화증을 유발시키는 주요 간 질환 인자입니다. 실제, NLRP3, ASC, 및 caspase-1의 인플라마좀 복합체가 결핍이 되면 간세포 사멸, 염증 및 간 섬유화증이 완화되는 것을 통해 인플라마좀이 간 질환에 미치는 영향을 실험적으로 확인할 수 있습니다 [14,15,16]. 대표적인 NLRP3 inhibitor 중 하나인 저분자화합물 MCC950을 아미노산 결핍 (methionine-choline deficient; MCD) 식이요법 유도 NASH 마우스 모델에 처리하면 간의 염증, 지방 축적, 섬유화증이 완화될 수 있습니다 [17]. 이는, 간 내 NLRP3 인플라마좀 매개 IL-1β 및 IL-18 사이토카인이 간 질환의 진행에 있어 중요한 역할을 함을 시사합니다.
PLCβ 동위체, 특히 PLCβ1은 뇌의 발달과 기능에 필수적인 역할을 합니다. PLCβ1은 정상적인 대뇌 피질 회로의 활동 의존적 발달 및 대뇌 피질의 신경가소성에 관여합니다. PLCβ1은 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR, metabotropic glutamate receptor) 및 무스카린-콜린성 수용체(mAChR, muscarinic acetylcholine receptor)와 같은 특정 수용체의 활성화를 통해 칼슘 신호를 조절합니다. 이를 통해 PLCβ1은 또한 세포 주기 진행 및 세포 증식 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 생각됩니다. 한편 성상교세포 도파민에 의한 세포내 칼슘 증가가 관찰되는데, 이 또한 G단백질 결합 수용체인 도파민 수용체와 상호작용하는 PLCβ 동위체와 연관이 있을 것으로 여겨집니다 [8,18].
PLCγ 동위체의 경우에는, PLCγ1가 뇌에 주요하게 발현하고 있으며, BDNF-TrkB하위 신호전달경로 중요 분자물질로, PLCγ는 신경 세포 부착 분자(NCAM, neural cell adhesion molecule)와의 협력을 통해 신경 세포 분화를 촉진하여 해마 신경세포의 칼슘 수준을 증가시킵니다. PLCγ1은 신경 세포 이동, 신경 세포 성숙 중 칼슘이온의 자발적 진동의 시작, 시냅스 전/후 수준에서의 신경 전달 조절에 관여하여, 글루타메이트, 가바(GABA, γ-aminobutyric acid) 같은 신경전달물질의 방출을 조절하고 신경 발달과 가소성에 관여합니다. 특히 학습과 기억을 저장하는 시냅스 기전으로 알려진 장기 시냅스 강화 (LTP, long-term potentiation)에 PLCγ1이 매개하는 것이 알려져 있습니다 [6,8,19]. 한편 미세아교세포에 선택적으로 발현하는 PLCγ2는 면역관문분자인 TREM2(Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2)에 의해 활성화되며, 뇌내 불필요한 물질들을 청소하는 작용을 조절하고 있습니다 [20].
다른 동위체들은 PLCβ 또는 PLCγ 동위체에 비해서는 많이 연구되지 않았으나, PLCδ는 신경세포의 세포막 세로토닌 수용체로부터 시작되는 신경경로에 참여함으로써 두개안면 및 심혈관 형태 형성에 관여합니다. PLCδ는 M-타입 칼륨 채널의 개폐 상태를 조절하고 산화질소(NO) 매개 활성화를 통해 N-메틸-D-아스파르트산염(NMDA, N-methyl-D-aspartate)에 의한 시냅스 흥분과 신경 발생에 영향을 미치는 것으로 생각됩니다. [6,8] 한편 PLCη의 돌연변이는 인간 태아발달에서 전전뇌증 (holoprosencephaly) 보고가 있으며, 자폐증 환자 뇌에서 유전적 변이가 알려져 있습니다 [12,10].
뇌전증 뇌병증. [13]
조현병[14,15]
우울증[16,17]
운동실조증 및 시각 이상. [21]
시상에서 수면 조절. [22]
양극성 장애[23]
뇌전증[24]
헌팅턴 병[25]
우울증[26]
알츠하이머병[27]
신경 염증에 관여[28]
결손시 태아 전전뇌증 유발[12], 자폐증[10]
최근 연구에서 PLC는 대뇌 피질, 해마, 편도체, 소뇌등의 다양한 뇌영역에서 강한 발현이 확인되었으며, 뇌 질환에서 주요 동위체인 PLCβ1와 PLCγ1와의 상관성이 밝혀졌습니다.
뇌전증에서PLCβ1과 PLCγ1의 두 가지 PLC 동위체가 관여하는 것이 보고되었습니다. PLCβ1 결핍 마우스는 심각한 강직성 발작을 보였으며 [29], 억제성 신경세포에서 PLCγ1결핍 마우스에서도 신경세포의 비정상적인 과활성이 야기되어, 뇌전증을 유발하는 것으로 알려졌습니다 [24]. 인간에서 PLCβ1 유전자의 동형 접합 결실은 유아기 시기의 발작과 관련이 있습니다 [13].
알츠하이머병 및 헌팅턴병과 같은 신경 퇴행성 장애 동물모델에서 발견되는 BDNF-TrkB 신호전달경로의 손상은, 이를 매개하는 PLCγ1와의 강한 연관을 시사합니다. 특히 알츠하이머병의 주요한 병리적 경로인 아밀로이드 플라크로부터 신경을 보호하는 역할을 하는 아포지질단백질 (LpE, Apolipoprotein E-containing lipoprotein)의 기능 손상이 알츠하이머병의 진행에 관여할 것이라는 가능성이 대두되었는데, LpE의 신경보호기전에 PLCγ1가 관련되어 있다는 것이 알려졌습니다 [30]. 또한 미세아교세포에 발현하는 PLCγ2 동위체의 작용이 강화된 돌연변이에 의해 미세아교세포의 면역 활성이 증가함과 동시에 알츠하이머병의 진행이 늦춰진다는 보고가 잇따르고 있습니다 [20,31]. 한편 헌팅턴병 환자에서 진행된 유전체 연구에서, PLCβ4 mRNA발현이 섬유아세포에서 증가한 것이 알려졌고, 이 또한 헌팅턴병의 병리 기전 연구의 실마리가 될 것입니다 [7,25].
우울증은 PLCβ1과 PLCγ1 모두와 관련이 있습니다. PLCβ1의 경우 스트레스를 통한 우울행동 유도 동물 모델에서 mRNA의 발현이 감소하고, 항우울제를 처리하였을 때 발현량이 회복되는 변화가 확인되었습니다 [7]. 한편 우울증에서 발견되는 뇌 세포의 위축 및 세포활성 감소가 BDNF-TrkB 신호전달경로의 쇠퇴와 관련된 것으로 밝혀지고 있는데, 이를 매개하는 PLCγ1의 역할에도 관심이 모아집니다.
이외에도 양극성 장애, 조현병과 같이 비정상적인 신경활성 균형이 작용하는 것으로 알려진 정서인지질환에 있어서도 PLCβ1 및 PLCγ1이 연관됐을 것이라는 가설이 꾸준히 제기됩니다.
상염색체 우성 대뇌백질위축증(ADLD, Autosomal dominant leukodystrophy)의 병리적 기전에 라민 B1와의 연관성이 시사되었는데, 이는 라민 B1과 상호작용하는 PLCβ1과 연관이 있을 수 있습니다. 운동 실조증은 망막, 소뇌에서 PLCβ4의 높은 발현과 관련이 있으며, 이는 PLCβ4 신호 전달의 기능 장애가 운동 실조증 및 시각 처리 결함과 관련이 있을 수 있음을 시사합니다 [7].
PLCη는 동위체의 종류에 따라 세포타입 선택적으로 정서인지를 담당하는 뇌영역들에 발현하고 있는 것이 알려졌으며, 향후 뇌질환과 관련된 그 기능에 대한 연구가 필요합니다.
지금까지 많은 연구자들의 노력으로 PLC의 다양한 동위체의 분석과 동정, 뇌 내 분포, 시냅스 및 신경 가소성에서의 역할, 그리고 정서인지장애 및 신경장애와 연관성을 확인하는 데 상당한 진전을 이루었지만 PLC의 다층적인 특성에 대한 완전한 이해는 여전히 어려운 과제입니다. PLC의 스플라이스 변이체에 대한 연구에 대한 고찰도 필요할 것입니다.
또한 “왜 그렇게 많은 PLC 동종효소가 존재하는지, 그리고 이러한 동종효소가 각 세포 또는 조직 유형에서 어떻게 적절하게 활용” 되는 지에 대한 탐구가 이어져야 할 것입니다 [5]. 아마도, 복잡한 뇌의 정교한 작동 조절을 위해서는 신경전달물질과 수용체들 간의 다양한 조합에 더하여 PLC동위체들 통한 신호전달 경로의 많은 경우의 수를 통한 정보전달, 소통 체계가 존재하게 된 것으로 생각됩니다. PLC의 다면적인 역할과 상호 소통에 대한 연구는 복잡한 뇌에 대한 분자적 이해의 진전일 뿐만 아니라 정서 인지 장애에 대한 잠재적인 치료를 향한 길일 것입니다.
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